Pembrolizumab et décitabine avec ou sans vénétoclax dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique nouvellement diagnostiqué, récurrent ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé
• Accord pour permettre l'utilisation d'échantillons de sang d'archives et de moelle provenant de biopsies tumorales diagnostiques. En cas d'indisponibilité, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation du chercheur principal (PI) de l'étude
• Statut de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• LAM histologiquement confirmée (à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire) ou SMD

• Patients avec les diagnostics suivants

  • LAM réfractaire/en rechute selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui ne sont pas candidats à une allogreffe de cellules souches ou à une chimiothérapie potentiellement curative (la maladie extramédullaire est autorisée).
  • MDS selon la classification de l'OMS qui n'ont pas répondu ou ont rechuté après des traitements antérieurs
• Doit avoir une espérance de vie >= 3 mois
• Complètement rétabli (=< grade 1) des effets toxiques aigus (sauf l'alopécie) ou des complications d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris la chirurgie
• Ne peut pas être candidat à une allogreffe de cellules hématopoïétiques (alloHCT) dans les 90 jours suivant le début du traitement selon le protocole et doit arrêter le pembrolizumab pendant au moins 30 jours pour devenir éligible à la thérapie alloHCT post-protocole
• Globules blancs (WBC) =< 25 x 10^9/L avant l'initiation du vénétoclax. Une cytoréduction avec de l'hydroxyurée avant le traitement et/ou pendant les cycles 1 et/ou 2 peut être nécessaire
• Bilirubine totale =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si la maladie de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Clairance de la créatinine > 30 ml/min par test d'urine de 24 heures ou la formule Cockcroft-Gault
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (TP) = < 1,5 x LSN
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,5 x LSN
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Tests de la fonction pulmonaire Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) (ajustée en fonction de l'hémoglobine) > 50 % de la valeur prévue
• QT corrigé (QTc) =< 480 ms, Remarque : électrocardiogramme (ECG) (lecture unique) à effectuer dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement

• Séronégatif pour la combinaison antigène (Ag)/anticorps (Ac) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus de l'hépatite C (VHC) et virus actif de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface négatif)

  • Si positif, une quantification de l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C doit être effectuée

• Répond aux autres exigences institutionnelles et fédérales en matière de titres de maladies infectieuses

  • Remarque : Les tests de dépistage des maladies infectieuses doivent être effectués dans les 28 jours précédant le premier jour du protocole de traitement
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif

• Accord par les hommes et les femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace peu dépendante de l'utilisateur ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle à partir de 4 semaines avant la première dose de traitement pendant toute la période de traitement de l'étude et de 3 (hommes) à 4 (femmes) mois à compter de la dernière dose de traitement

  • Le potentiel de procréation est défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas eu de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)
• En outre, les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme dès le début du traitement tout au long de la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement.

Critère d'exclusion:

• Transplantation cellulaire allogénique antérieure
• Traitement antérieur par pembrolizumab
• Auparavant réfractaire au traitement par décitabine + vénétoclax (c'est-à-dire progressé tout au long de la thérapie sans avoir d'abord atteint au moins une réponse partielle)
• Thérapie stéroïdienne systémique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur
• A reçu une vaccination contre un virus vivant ou un virus vivant atténué dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu. L'administration de vaccins tués est autorisée
• Traitement antérieur par tout autre agent anti-programmed cell death protein-1 (anti-PD-1), ou PD ligand-1 (PD-L1) ou PD ligand-2 (PD-L2) ou un anticorps ciblant d'autres agents immunorégulateurs récepteurs ou mécanismes
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-CD137, anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab), le dénosumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle

• Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents expérimentaux, agents antinéoplasiques, biologiques ou chimiothérapeutiques pendant la période de traitement de l'étude, ou dans les 4 semaines ou cinq demi-vies, selon la période la plus courte, avant le jour 1 du protocole de traitement, à l'exception suivante :

  • L'hydroxyurée est autorisée avant le traitement par le vénétoclax et jusqu'au cycle 2 pour le contrôle de la leucémie à évolution rapide
• Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le jour 1 du vénétoclax
• Pamplemousse, produits à base de pamplemousse, oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville) ou carambole consommés dans les 3 jours précédant la première dose de vénétoclax
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=<2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)
• Utilisation concomitante de corticostéroïdes (exception : les corticostéroïdes nasaux ou topiques ou les niveaux physiologiques pour le remplacement des stéroïdes sont autorisés)
• Facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GMCSF) ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude
• Réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal (mAb)
• Maladie active du système nerveux central (SNC)

• Les affections cardiaques suivantes :

  • Une angine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV ; ou classe II avec une décompensation récente nécessitant une hospitalisation ou une référence à une clinique d'insuffisance cardiaque dans les 6 mois précédant le dépistage)
  • Syndrome coronarien aigu et/ou revascularisation (par exemple, pontage aortocoronarien, stent) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude maladie > 6 mois avant le dépistage et prise en charge médicalement
• Dysfonctionnement pulmonaire, tel qu'antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou pneumonite actuelle ou fibrose pulmonaire idiopathique. Remarque : les affections pulmonaires autorisées sont limitées à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) légère, à l'asthme contrôlé, à la pneumonie bactérienne ou fongique résolue ou à une embolie pulmonaire (EP) antérieure qui a été compensée
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (les thérapies de remplacement pour les déficits hormonaux sont autorisées)
• Infection active non contrôlée nécessitant un traitement
• Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Ascite symptomatique ou épanchement pleural
• Maladie non contrôlée cliniquement significative
• Femmes uniquement : Enceinte ou allaitante
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)