Pembrolizumab i decytabina z wenetoklaksem lub bez w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym, który jest nowo rozpoznany, nawracający lub oporny na leczenie
Badanie fazy 1b leczenia skojarzonego pembrolizumabem, decytabiną +/- wenetoklaksem u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
CELE NAJWAŻNIEJSZE:
I. Ocenić bezpieczeństwo i tolerancję pembrolizumabu w skojarzeniu z decytabiną, z dodatkiem wenetoklaksu lub bez (kohorty leczone 1 i 2), oceniając toksyczność, w tym: rodzaj, częstość, nasilenie, przypisanie, przebieg czasowy i czas trwania. (OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA [AML] RAMIONA) II. Oceń bezpieczeństwo i tolerancję pembrolizumabu w skojarzeniu z decytabiną, oceniając toksyczność, w tym: rodzaj, częstość, ciężkość, przypisanie, przebieg w czasie i czas trwania. (ZESPÓŁ MYELODYSPLASTICZNY [MDS] RAMIĘ) III. Określić maksymalną tolerowaną dawkę/schemat (MTD) i zalecaną dawkę/schemat fazy 2 (RP2D) w każdym ramieniu leczenia/kohorcie.
III. Uzyskać wstępne szacunki odsetka(ów) całkowitej remisji (CR/CR z niepełną regeneracją hematologiczną [CRi]) w każdej grupie leczenia/kohorcie.
CELE DODATKOWE:
I. Uzyskać oszacowanie czasu trwania remisji i prawdopodobieństwa przeżycia (ogólnego i wolnego od progresji) po 2 latach.
II. Zbadaj możliwy związek między PD-1, PD-L1 i PD-L2 przed leczeniem a odpowiedzią kliniczną.
III. Oceń zmianę poziomów PD-1, PD-L1, PD-L2 w wyniku terapii skojarzonej.
IV. Zbadaj możliwy związek między określonymi podzbiorami komórek T (np. komórki regulatorowe T CD4, komórki T naiwne, efektorowe i pamięciowe), inne korelaty immunologiczne (np. analiza repertuaru receptorów komórek T [TCR]), w tym zmiany po leczeniu i odpowiedź kliniczna na terapię skojarzoną.
ZARYS: Pacjenci są przydzielani do 1 z 2 ramion.
ARM I: Pacjenci z AML są przydzielani do 1 z 2 kohort.
KOHORT I: Pacjenci otrzymują pembrolizumab dożylnie (iv.) przez 30 minut w dniach 1 i 22 oraz decytabinę iv. przez 1 godzinę w dniach 1-10. Pacjenci, którzy osiągnęli CR otrzymują decytabinę w dniach 1-5. Leczenie powtarza się co 42 dni przez maksymalnie 8 cykli lub 1 rok od rozpoczęcia terapii, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
KOHORT II: Pacjenci otrzymujący pembrolizumab dożylnie przez 30 minut w dniach 1 i 22 oraz decytabinę dożylnie przez 1 godzinę w dniach 1-10 lub 1-5. Pacjenci, którzy osiągnęli CR otrzymują decytabinę w dniach 1-5. Pacjenci otrzymują również wenetoklaks doustnie (PO) raz dziennie (QD) w dniach 1-14. Leczenie powtarza się co 42 dni przez maksymalnie 8 cykli lub 1 rok od rozpoczęcia terapii, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
ARM II: Pacjenci z MDS otrzymują pembrolizumab IV przez 30 minut w dniach 1 i 22 oraz decytabinę w ciągu 1 godziny w dniach 1-5. Leczenie powtarza się co 42 dni przez maksymalnie 8 cykli lub 1 rok od rozpoczęcia terapii, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Po zakończeniu badanego leczenia pacjenci, którzy przerwali terapię i nie mieli progresji, są obserwowani po 6, 12 i 24 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Chorzy, u których nastąpiła progresja w trakcie leczenia, są objęci obserwacją co 3 miesiące przez 2 lata.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
Duarte, California, Stany Zjednoczone, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego
- Zgoda na wykorzystanie archiwalnych próbek krwi i szpiku z diagnostycznych biopsji guza. Jeśli nie jest to możliwe, wyjątki mogą zostać przyznane za zgodą głównego badacza badania (PI).
- Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
- Histologicznie potwierdzona AML (z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej) lub MDS
Pacjenci z następującymi diagnozami
- Oporna / nawrotowa AML według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie są kandydatami do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub potencjalnie leczniczej chemioterapii (choroba pozaszpikowa jest dozwolona).
- MDS według klasyfikacji WHO, którzy nie zareagowali lub nawrócili po poprzednich terapiach
- Musi mieć oczekiwaną długość życia >= 3 miesiące
- Całkowite wyzdrowienie (=< stopień 1) po ostrych skutkach toksyczności (z wyjątkiem łysienia) lub powikłaniach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym operacji
- Nie może być kandydatem do allogenicznego przeszczepu komórek krwiotwórczych (alloHCT) w ciągu 90 dni od rozpoczęcia leczenia zgodnie z protokołem i powinien być odstawiony od pembrolizumabu przez co najmniej 30 dni, aby zakwalifikować się do leczenia poprotokołowego alloHCT
- Białe krwinki (WBC) =< 25 x 10^9/l przed rozpoczęciem wenetoklaksu. Może być wymagana cytoredukcja za pomocą hydroksymocznika przed leczeniem i/lub podczas cykli 1 i/lub 2
- Bilirubina całkowita =< 2 x górna granica normy (GGN) (chyba że ma chorobę Gilberta)
- Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
- Klirens kreatyniny > 30 ml/min w dobowym badaniu moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta
- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN
- Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN
- Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50%
- Testy czynnościowe płuc, zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) (skorygowana dla hemoglobiny) > 50% wartości należnej
- Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms Uwaga: elektrokardiogram (EKG) (pojedynczy odczyt) należy wykonać w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii
Seronegatywny dla kombinacji antygenu (Ag)/przeciwciała (Ab) ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) i aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny na antygen powierzchniowy)
- W przypadku wyniku dodatniego należy wykonać oznaczenie ilościowe kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C
Spełnia inne instytucjonalne i federalne wymagania dotyczące miana choroby zakaźnej
- Uwaga: Testy w kierunku chorób zakaźnych należy wykonać w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem
- Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy
Zgoda mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń o niskim stopniu uzależnienia od użytkownika lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej od 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia przez cały badany okres leczenia i od 3 (mężczyźni) do 4 (kobiety) miesięcy od ostatnia dawka leku
- Potencjał rozrodczy definiuje się jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety)
- Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od dawstwa nasienia od rozpoczęcia leczenia przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
Kryteria wyłączenia:
- Przebyty allogeniczny przeszczep komórek
- Wcześniejsze leczenie pembrolizumabem
- Wcześniej oporny na leczenie decytabiną + wenetoklaksem (tj. postępował w trakcie terapii bez uprzedniego uzyskania przynajmniej częściowej odpowiedzi)
- Ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub jakakolwiek inna forma leków immunosupresyjnych
- Otrzymał szczepienie żywym wirusem lub żywym atenuowanym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek
- Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek innym środkiem przeciw białku 1 (anty-PD-1) programowanej śmierci komórkowej lub ligandowi 1 PD (PD-L1) lub ligandowi 2 PD (PD-L2) lub przeciwciałem skierowanym przeciwko innym immunoregulującym receptory lub mechanizmy
- Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-CD137, anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem), denosumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych
Obecne lub planowane stosowanie innych badanych leków, środków przeciwnowotworowych, biologicznych lub chemioterapeutycznych w okresie leczenia w ramach badania lub w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem, z następującym wyjątkiem:
- Hydroksymocznik jest dozwolony przed leczeniem wenetoklaksem i przez cykl 2 w celu kontrolowania szybko postępującej białaczki
- Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed 1. dniem wenetoklaksu
- Grejpfrut, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmolada zawierająca pomarańcze sewilskie) lub owoce gwiaździste spożywane w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką wenetoklaksu
- Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=<2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)
- Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów (wyjątek: dozwolone są kortykosteroidy donosowe lub miejscowe lub stężenia fizjologiczne w celu zastąpienia steroidów)
- Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GMCSF) lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (GCSF) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
- Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanego czynnika
- Ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym (mAb)
- Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Następujące choroby serca:
- Niestabilna dławica piersiowa
- Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA] lub klasa II z niedawną dekompensacją wymagającą hospitalizacji lub skierowania do kliniki niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym)
- Ostry zespół wieńcowy i/lub rewaskularyzacja (np. pomostowanie aortalno-wieńcowe, stent) w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku Uwaga: Dozwolone choroby serca są ograniczone do stabilnej dławicy piersiowej, arytmii lub migotania przedsionków kontrolowanych lekami, historii kontrolowanej tętnicy wieńcowej choroba > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i leczona medycznie
- Zaburzenia czynności płuc, takie jak niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc lub idiopatyczne zwłóknienie płuc. Uwaga: Dozwolone choroby płuc są ograniczone do łagodnej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), kontrolowanej astmy, ustąpienia bakteryjnego lub grzybiczego zapalenia płuc lub przebytej zatorowości płucnej (PE), która została wyrównana
- Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (dozwolone są terapie zastępcze niedoborów hormonów)
- Niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca leczenia
- Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
- Objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy
- Klinicznie istotna niekontrolowana choroba
- Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
- Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
- Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohorta I Ramię I (pembrolizumab, decytabina)
Pacjenci otrzymują pembrolizumab IV przez 30 minut w dniach 1 i 22 oraz decytabinę IV przez 1 godzinę w dniach 1-10.
Pacjenci, którzy osiągnęli CR otrzymują decytabinę w dniach 1-5.
Leczenie powtarza się co 42 dni przez maksymalnie 8 cykli lub 1 rok od rozpoczęcia terapii, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
|
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Kohorta I Ramię II (pembrolizumab, decytabina, wenetoklaks)
Pacjenci otrzymujący pembrolizumab dożylnie przez 30 minut w dniach 1 i 22 oraz decytabinę dożylnie przez 1 godzinę w dniach 1-10 lub 1-5.
Pacjenci, którzy osiągnęli CR otrzymują decytabinę w dniach 1-5.
Pacjenci otrzymują również wenetoklaks doustnie QD w dniach 1-14.
Leczenie powtarza się co 42 dni przez maksymalnie 8 cykli lub 1 rok od rozpoczęcia terapii, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
|
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę PO
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Kohorta II (pembrolizumab, decytabina)
Pacjenci z MDS otrzymują pembrolizumab IV przez 30 minut w dniach 1 i 22 oraz decytabinę w ciągu 1 godziny w dniach 1-5.
Leczenie powtarza się co 42 dni przez maksymalnie 8 cykli lub 1 rok od rozpoczęcia terapii, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
|
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Występowanie zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
Zostanie oceniony zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) w wersji 5.0.
Zaobserwowane toksyczności zostaną podsumowane pod względem typu (dotknięty narząd lub oznaczenie laboratoryjne), ciężkości, czasu wystąpienia, czasu trwania, prawdopodobnego związku z badanym leczeniem oraz odwracalności lub wyniku.
|
Do 2 lat
|
|
Maksymalna tolerowana dawka (MTD)
Ramy czasowe: Do dnia 42
|
Będzie opierać się na ocenie toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) podczas cyklu 1 i wersji 5.0 NCI CTCAE.
Standardowe zasady projektowe 3+3 będą regulować rejestrację i deeskalację dawki.
W każdym ramieniu poziom dawki, który wytwarza =< 1/6 DLT, zostanie uznany za MTD.
|
Do dnia 42
|
|
Odpowiedź na leczenie
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
Uzyska wstępne oszacowanie całkowitej remisji (CR)+CR z niepełną regeneracją hematologiczną (CRi).
Odpowiedź pacjentów zostanie sklasyfikowana zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami Chesona z 2006 r. (kohorta zespołu mielodysplastycznego) oraz kryteriami Dohnera i wsp. z 2017 r. (kohorta ostrej białaczki szpikowej).
Odsetki i 95% dwumianowy przedział ufności Cloppera-Pearsona zostaną obliczone dla całkowitego odsetka remisji (pacjenci, u których potwierdzono CR/CRi).
Wskaźniki odpowiedzi zostaną również zbadane na podstawie liczby/rodzaju wcześniejszych terapii.
|
Do 2 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Czas trwania odpowiedzi
Ramy czasowe: Od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (CR + CRi) do udokumentowanego nawrotu choroby lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, ocenia się do 2 lat
|
Zostanie oszacowany przy użyciu metody iloczynu granicznego Kaplana i Meiera.
|
Od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (CR + CRi) do udokumentowanego nawrotu choroby lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, ocenia się do 2 lat
|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: Od daty podania pierwszej dawki badanego leku do daty zgonu z dowolnej przyczyny, oceniany na maksymalnie 2 lata
|
Zostanie oszacowany przy użyciu metody iloczynu granicznego Kaplana i Meiera.
|
Od daty podania pierwszej dawki badanego leku do daty zgonu z dowolnej przyczyny, oceniany na maksymalnie 2 lata
|
|
Przeżycie bez progresji
Ramy czasowe: Od daty podania pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego nawrotu/progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, ocenia się do 2 lat
|
Zostanie oszacowany przy użyciu metody iloczynu granicznego Kaplana i Meiera.
|
Od daty podania pierwszej dawki badanego leku do pierwszego udokumentowanego nawrotu/progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, ocenia się do 2 lat
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Zmiana poziomów PD-1, PD-L1 i PD-L2
Ramy czasowe: Baza do 2 lat
|
Baza do 2 lat
|
|
Zmiana w dystrybucji podzbioru komórek T
Ramy czasowe: Baza do 2 lat
|
Baza do 2 lat
|
|
Zmiana w repertuarze receptorów komórek T
Ramy czasowe: Baza do 2 lat
|
Baza do 2 lat
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Vaibhav Agrawal, City of Hope Medical Center
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory
- Nowotwory według typu histologicznego
- Choroby hematologiczne
- Białaczka, mieloidalna
- Choroby szpiku kostnego
- Białaczka
- Choroby hemowe i limfatyczne
- Białaczka, szpikowa, ostra
- Zespoły mielodysplastyczne
- Organiczne chemikalia
- Związki heterocykliczne, 1-ring
- Związki heterocykliczne
- Lecznictwo
- Drogi podawania leków
- Terapia lecznicza
- Kwasy nukleinowe, nukleotydy i nukleozydy
- Cytydyna
- Nukleozydy pirymidynowe
- Pirymidyn
- Związki AZA
- Nukleozydy
- Rybonukleozydy
- Azacytydyna
- Decytabina
- Zastrzyki
- pembrolizumab
- Venetoclax
Inne numery identyfikacyjne badania
- 19107 (Inny identyfikator: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
- P30CA033572 (Grant/umowa NIH USA)
- NCI-2019-03153 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .