Pembrolizumab og Decitabine med eller uden Venetoclax til behandling af patienter med akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom, der er nydiagnosticeret, tilbagevendende eller refraktær

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant
• Aftale om at tillade brug af arkivblodprøver og marv fra diagnostiske tumorbiopsier. Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status =< 1
• Histologisk bekræftet AML (ikke inklusive akut promyelocytisk leukæmi) eller MDS

• Patienter med følgende diagnoser

  • Refraktær/tilbagefaldende AML af World Health Organization (WHO) klassifikation, som ikke er kandidater til allogen stamcelletransplantation eller potentielt helbredende kemoterapi (Ekstramedullær sygdom er tilladt).
  • MDS efter WHO-klassifikation, som ikke har reageret eller fået tilbagefald efter tidligere behandlinger
• Skal have en forventet levetid på >= 3 måneder
• Fuldstændig restitueret (=< grad 1) fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) eller komplikationer af tidligere kræftbehandling, inklusive kirurgi
• Kan ikke være kandidat til allogen hæmatopoietisk celletransplantation (alloHCT) inden for 90 dage efter påbegyndelse af behandling i henhold til protokollen og bør være fri for pembrolizumab i mindst 30 dage for at blive berettiget til alloHCT post-protokol behandling
• Hvide blodlegemer (WBC) =< 25 x 10^9/L før påbegyndelse af venetoclax. Cytoreduktion med hydroxyurinstof før behandling og/eller under cyklus 1 og/eller 2 kan være påkrævet
• Total bilirubin =< 2 x øvre normalgrænse (ULN) (medmindre har Gilberts sygdom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatininclearance på > 30 ml/min pr. 24-timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Lungefunktion tester diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) (justeret for hæmoglobin) > 50 % forudsagt
• Korrigeret QT (QTc) =< 480 ms, Bemærk: elektrokardiogram (EKG) (enkelt-aflæsning) skal udføres inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling

• Seronegativ for humant immundefektvirus (HIV) antigen (Ag)/antistof (Ab) combo, hepatitis C virus (HCV) og aktivt hepatitis B virus (HBV) (overfladeantigen negativ)

  • Hvis den er positiv, skal der udføres kvantificering af hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA).

• Opfylder andre institutionelle og føderale krav til titerkrav til infektionssygdomme

  • Bemærk: Infektionssygdomstest skal udføres inden for 28 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

• Enighed mellem mænd og kvinder i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode med lav brugerafhængighed eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet fra 4 uger før første dosis af behandling i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og 3 (mænd) til 4 (kvinder) måneder fra den sidste dosis af behandlingen

  • Den fødedygtige potentiale er defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)
• Mandlige forsøgspersoner bør også afstå fra sæddonation fra behandlingens start i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste behandlingsdosis

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allogen celletransplantation
• Tidligere behandling med pembrolizumab
• Tidligere refraktær over for behandling med decitabin + venetoclax (dvs. udviklet sig gennem terapi uden først at opnå i det mindste en delvis respons)
• Systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv medicin
• Modtog en levende virus- eller levende svækket virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Administration af dræbte vacciner er tilladt
• Forudgående behandling med et hvilket som helst andet anti-programmeret celledødsprotein-1 (anti-PD-1), eller PD ligand-1 (PD-L1) eller PD ligand-2 (PD-L2) middel eller et antistof, der er målrettet mod andre immunregulerende receptorer eller mekanismer
• Tidligere behandling med et anti-CD137, anti-CTLA-4 antistof (inklusive ipilimumab), denosumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways

• Aktuel eller planlagt brug af andre forsøgsmidler, antineoplastiske, biologiske eller kemoterapeutiske midler i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden eller inden for 4 uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før dag 1 af protokolbehandling med følgende undtagelse:

  • Hydroxyurea er tilladt før behandling med venetoclax og gennem cyklus 2 for at kontrollere hurtigt fremadskridende leukæmi
• Stærke eller moderate CYP3A4-inducere inden for 14 dage før dag 1 af venetoclax
• Grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt indtaget inden for 3 dage før den første dosis venetoclax
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=<2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• Samtidig brug af kortikosteroider (undtagelse: nasale eller topiske kortikosteroider eller fysiologiske niveauer til steroiderstatning er tilladt)
• Granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GMCSF) eller granulocytkolonistimulerende faktor (GCSF) inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som studiemiddel
• Alvorlig overfølsomhedsreaktion på behandling med et andet monoklonalt antistof (mAb)
• Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom

• Følgende hjertesygdomme:

  • Ustabil angina
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensation, der kræver hospitalsindlæggelse eller henvisning til en hjertesvigtsklinik inden for 6 måneder før screening)
  • Akut koronarsyndrom og/eller revaskularisering (f.eks. koronararterie-bypassgraft, stent) inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet Bemærk: Tilladte hjertesygdomme er begrænset til stabil angina, arytmi eller atrieflimren kontrolleret af medicin, historie med kontrolleret koronararterie sygdom > 6 måneder før screening og medicinsk behandlet
• Lungedysfunktion, såsom historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis eller idiopatisk lungefibrose. Bemærk: Tilladte lungetilstande er begrænset til mild kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), kontrolleret astma, løst bakteriel eller svampelungebetændelse eller tidligere lungeemboli (PE), der er blevet kompenseret
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (erstatningsterapier for hormonmangler er tilladt)
• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver behandling
• Kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Symptomatisk ascites eller pleural effusion
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)