Pembrolizumab og decitabine med eller uten Venetoclax ved behandling av pasienter med akutt myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom som er nylig diagnostisert, tilbakevendende eller refraktær

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant
• Avtale om å tillate bruk av arkivblodprøver og marg fra diagnostiske tumorbiopsier. Hvis det ikke er tilgjengelig, kan unntak gis med godkjenning fra studiehovedetterforsker (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status =< 1
• Histologisk bekreftet AML (ikke inkludert akutt promyelocytisk leukemi) eller MDS

• Pasienter med følgende diagnoser

  • Refraktær/residiverende AML av Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering, som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon eller potensielt kurativ kjemoterapi (ekstramedullær sykdom er tillatt).
  • MDS etter WHO-klassifisering som ikke har respondert eller fått tilbakefall etter tidligere behandlinger
• Må ha en forventet levetid på >= 3 måneder
• Fullt restituert (=< grad 1) fra de akutte toksiske effektene (unntatt alopecia) eller komplikasjoner av tidligere anti-kreftbehandling, inkludert kirurgi
• Kan ikke være en kandidat for allogen hematopoetisk celletransplantasjon (alloHCT) innen 90 dager etter behandlingsstart i henhold til protokollen og bør være av med pembrolizumab i minst 30 dager for å bli kvalifisert for alloHCT post-protokollbehandling
• Hvite blodlegemer (WBC) =< 25 x 10^9/L før oppstart av venetoklaks. Cytoreduksjon med hydroksyurea før behandling og/eller under syklus 1 og/eller 2 kan være nødvendig
• Total bilirubin =< 2 x øvre normalgrense (ULN) (med mindre har Gilberts sykdom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatininclearance på > 30 ml/min per 24-timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Lungefunksjon tester diffusjonskapasiteten i lungen for karbonmonoksid (DLCO) (justert for hemoglobin) > 50 % forutsagt
• Korrigert QT (QTc) =< 480 ms, Merk: elektrokardiogram (EKG) (enkeltlesing) skal utføres innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen

• Seronegativ for humant immunsviktvirus (HIV) antigen (Ag)/antistoff (Ab) combo, hepatitt C-virus (HCV) og aktivt hepatitt B-virus (HBV) (overflateantigen negativ)

  • Hvis positiv, må hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) kvantifisering utføres

• Oppfyller andre institusjonelle og føderale krav til titerkrav for infeksjonssykdommer

  • Merk: Testing av infeksjonssykdommer skal utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandling
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

• Enighet mellom menn og kvinner i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode med lav brukeravhengighet eller avstå fra heteroseksuell aktivitet fra 4 uker før første dose av behandlingen gjennom hele studiebehandlingsperioden og 3 (menn) til 4 (kvinner) måneder fra siste dose av behandlingen

  • Fertilitet er definert som å ikke være kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke ha vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)
• Mannlige forsøkspersoner bør også avstå fra sæddonasjon fra behandlingsstart gjennom hele studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter siste behandlingsdose

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere allogen celletransplantasjon
• Tidligere behandling med pembrolizumab
• Tidligere refraktær til behandling med decitabin + venetoclax (dvs. utviklet seg gjennom terapi uten først å oppnå minst en delvis respons)
• Systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv medisin
• Fikk vaksinasjon med levende virus eller levende svekket virus innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Administrering av drepte vaksiner er tillatt
• Tidligere behandling med et hvilket som helst annet anti-programmert celledødsprotein-1 (anti-PD-1), eller PD-ligand-1 (PD-L1) eller PD-ligand-2 (PD-L2) middel eller et antistoff rettet mot andre immunregulerende midler reseptorer eller mekanismer
• Tidligere behandling med et anti-CD137, anti-CTLA-4-antistoff (inkludert ipilimumab), denosumab eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier

• Nåværende eller planlagt bruk av andre undersøkelsesmidler, antineoplastiske, biologiske eller kjemoterapeutiske midler i løpet av studiebehandlingsperioden, eller innen 4 uker eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før dag 1 av protokollbehandlingen med følgende unntak:

  • Hydroxyurea er tillatt før behandling med venetoclax og gjennom syklus 2 for kontroll av raskt progredierende leukemi
• Sterke eller moderate CYP3A4-induktorer innen 14 dager før dag 1 av venetoclax
• Grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller stjernefrukt konsumert innen 3 dager før den første dosen med venetoclax
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=<2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom
• Samtidig bruk av kortikosteroider (unntak: nasale eller aktuelle kortikosteroider eller fysiologiske nivåer for steroiderstatning er tillatt)
• Granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor (GMCSF) eller granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF) innen 7 dager før start av studiebehandling
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel
• Alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med et annet monoklonalt antistoff (mAb)
• Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom

• Følgende hjertesykdommer:

  • Ustabil angina
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV; eller klasse II med en nylig dekompensasjon som krever sykehusinnleggelse eller henvisning til hjertesviktklinikk innen 6 måneder før screening)
  • Akutt koronarsyndrom og/eller revaskularisering (f.eks. koronar bypassgraft, stent) innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet Merk: Tillatte hjertesykdommer er begrenset til stabil angina, arytmi eller atrieflimmer kontrollert av medisiner, historie med kontrollert koronararterie sykdom > 6 måneder før screening og medisinsk behandlet
• Lungedysfunksjon, for eksempel historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider eller nåværende pneumonitt eller idiopatisk lungefibrose. Merk: Tillatte lungetilstander er begrenset til mild kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), kontrollert astma, løst bakteriell eller sopplungebetennelse eller tidligere lungeemboli (PE) som har blitt kompensert
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (erstatningsterapier for hormonmangler er tillatt)
• Ukontrollert aktiv infeksjon som krever behandling
• Kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Symptomatisk ascites eller pleural effusjon
• Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
• Kun kvinner: Gravide eller ammende
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)