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Pembrolizumab e Decitabina con o senza Venetoclax nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica di nuova diagnosi, ricorrente o refrattaria

2 gennaio 2024 aggiornato da: City of Hope Medical Center

Studio di fase 1b sulla terapia combinata con pembrolizumab, decitabina +/- Venetoclax in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria o sindrome mielodisplastica

Questo studio di fase Ib studia gli effetti collaterali e la migliore dose di pembrolizumab e come funziona in combinazione con decitabina con o senza venetoclax nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica che è di nuova diagnosi, è tornata (ricorrente) o non risponde al trattamento (refrattario). L'immunoterapia con anticorpi monoclonali, come il pembrolizumab, può aiutare il sistema immunitario dell'organismo ad attaccare il cancro e può interferire con la capacità delle cellule tumorali di crescere e diffondersi. La decitabina è in una classe di farmaci chiamati agenti di ipometilazione. Funziona aiutando il midollo osseo a produrre cellule sanguigne normali e uccidendo le cellule anormali nel midollo osseo. Venetoclax appartiene a una classe di farmaci chiamati inibitori del linfoma a cellule B-2 (BCL-2). Potrebbe fermare la crescita delle cellule tumorali bloccando Bcl-2, una proteina necessaria per la sopravvivenza delle cellule tumorali. Questo studio può aiutare i medici a trovare la migliore dose di pembrolizumab che può essere somministrata in sicurezza in combinazione con decitabina con o senza venetoclax e a determinare quali effetti collaterali si osservano con questo trattamento.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab in combinazione con decitabina, con o senza l'aggiunta di venetoclax (coorti di trattamento 1 e 2), mediante valutazione delle tossicità tra cui: tipo, frequenza, gravità, attribuzione, andamento temporale e durata. (LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA [LMA] BRACCIO) II. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab in combinazione con decitabina, valutando le tossicità tra cui: tipo, frequenza, gravità, attribuzione, andamento temporale e durata. (SINDROME MIELODISPLASTICA [MDS] BRACCIO) III. Determinare la/le dose/e massima/e tollerata/e programmata (MTD) e la/e dose/e raccomandata/e di fase 2/schedula (RP2D) all'interno di ciascun braccio/coorte di trattamento.

III. Ottenere stime preliminari dei tassi di remissione completa (CR/CR con recupero ematologico incompleto [CRi]) all'interno di ciascun braccio/coorte di trattamento.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Ottenere stime della durata della remissione e delle probabilità di sopravvivenza (complessiva e senza progressione) a 2 anni.

II. Esplora la possibile associazione tra PD-1, PD-L1 e PD-L2 pre-trattamento e la risposta clinica.

III. Valutare la variazione dei livelli di PD-1, PD-L1, PD-L2 come risultato della terapia di combinazione.

IV. Esplorare la possibile associazione tra specifici sottoinsiemi di cellule T (ad es. cellule CD4 T regolatorie, cellule T naive, effettrici e di memoria), altri correlati immunologici (ad es. analisi del repertorio del recettore delle cellule T [TCR]), compresi i cambiamenti post-trattamento e la risposta clinica alla terapia di combinazione.

SCHEMA: I pazienti sono assegnati a 1 di 2 bracci.

ARM I: i pazienti con AML sono assegnati a 1 di 2 coorti.

COORTE I: i pazienti ricevono pembrolizumab per via endovenosa (IV) per 30 minuti nei giorni 1 e 22 e decitabina IV per 1 ora nei giorni 1-10. I pazienti che raggiungono una CR ricevono decitabina nei giorni 1-5. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per un massimo di 8 cicli o 1 anno dall'inizio della terapia, a seconda dell'evento che si verifica per primo, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

COORTE II: Pazienti con pembrolizumab IV per 30 minuti nei giorni 1 e 22 e decitabina IV per 1 ora nei giorni 1-10 o 1-5. I pazienti che raggiungono una CR ricevono decitabina nei giorni 1-5. I pazienti ricevono anche venetoclax per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 1-14. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per un massimo di 8 cicli o 1 anno dall'inizio della terapia, a seconda dell'evento che si verifica per primo, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

ARM II: i pazienti con MDS ricevono pembrolizumab EV per 30 minuti nei giorni 1 e 22 e decitabina per 1 ora nei giorni 1-5. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per un massimo di 8 cicli o 1 anno dall'inizio della terapia, a seconda dell'evento che si verifica per primo, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti che hanno interrotto la terapia e non sono progrediti sono seguiti a 6, 12 e 24 mesi dopo l'inizio del trattamento. I pazienti che progrediscono durante il trattamento vengono seguiti ogni 3 mesi per 2 anni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

54

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Duarte, California, Stati Uniti, 91010
        • Reclutamento
        • City of Hope Medical Center
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Vaibhav Agrawal

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
  • Accordo per consentire l'uso di campioni di sangue d'archivio e midollo da biopsie tumorali diagnostiche. Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
  • Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
  • LMA istologicamente confermata (esclusa la leucemia promielocitica acuta) o MDS

  • Pazienti con le seguenti diagnosi

    • LMA refrattaria/recidivante secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che non sono candidati al trapianto di cellule staminali allogeniche o alla chemioterapia potenzialmente curativa (la malattia extramidollare è consentita).
    • MDS secondo la classificazione dell'OMS che non hanno risposto o sono ricadute dopo terapie precedenti
  • Deve avere un'aspettativa di vita di >= 3 mesi
  • Completamente guarito (=< grado 1) dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) o dalle complicanze della precedente terapia antitumorale, inclusa la chirurgia
  • Non può essere un candidato per il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (alloHCT) entro 90 giorni dall'inizio del trattamento secondo il protocollo e deve sospendere pembrolizumab per almeno 30 giorni per diventare idoneo alla terapia post-protocollo con alloHCT
  • Globuli bianchi (WBC) =< 25 x 10^9/L prima dell'inizio di venetoclax. Potrebbe essere necessaria la citoriduzione con idrossiurea prima del trattamento e/o durante i cicli 1 e/o 2
  • Bilirubina totale = < 2 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non abbia la malattia di Gilbert)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
  • Clearance della creatinina > 30 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x ULN
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
  • Test di funzionalità polmonare capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (aggiustata per l'emoglobina) > 50% del predetto
  • QT corretto (QTc) =< 480 ms, Nota: elettrocardiogramma (ECG) (lettura singola) da eseguire entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo

  • Sieronegativo per combinazione antigene (Ag)/anticorpo (Ab) del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) e virus attivo dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie negativo)

    • Se positivo, deve essere eseguita la quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C

  • Soddisfa altri requisiti istituzionali e federali per i requisiti del titolo delle malattie infettive

    • Nota: il test per le malattie infettive deve essere eseguito entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
  • Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urina negativi

  • Accordo da parte di uomini e donne in età fertile di utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite a bassa dipendenza da utilizzatori o astenersi dall'attività eterosessuale da 4 settimane prima della prima dose di trattamento per tutto il periodo di trattamento in studio e da 3 (maschi) a 4 (femmine) mesi da l'ultima dose di trattamento

    • Il potenziale fertile è definito come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno (solo donne)
  • Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio del trattamento per tutto il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento

Criteri di esclusione:

  • Pregresso trapianto di cellule allogeniche
  • Precedente trattamento con pembrolizumab
  • Precedentemente refrattario al trattamento con decitabina + venetoclax (es. progredito attraverso la terapia senza prima ottenere almeno una risposta parziale)
  • Terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo
  • - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo o virus vivo attenuato entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi
  • Trattamento precedente con qualsiasi altra proteina-1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), o ligando-1 (PD-L1) o ligando-2 (PD-L2) del PD o un anticorpo mirato ad altri agenti immunoregolatori recettori o meccanismi
  • Terapia precedente con un anticorpo anti-CD137, anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab), denosumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint

  • Uso attuale o pianificato di altri agenti sperimentali, agenti antineoplastici, biologici o chemioterapici durante il periodo di trattamento dello studio, o entro 4 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del giorno 1 della terapia del protocollo con la seguente eccezione:

    • L'idrossiurea è consentita prima del trattamento con venetoclax e durante il ciclo 2 per il controllo della leucemia in rapida progressione
  • Induttori forti o moderati del CYP3A4 entro 14 giorni prima del giorno 1 di venetoclax
  • Pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola consumati entro 3 giorni prima della prima dose di venetoclax
  • - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=<2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC)
  • Uso concomitante di corticosteroidi (eccezione: sono consentiti corticosteroidi nasali o topici o livelli fisiologici per la sostituzione di steroidi)
  • Fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GMCSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
  • Grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale (mAb)
  • Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).

  • Le seguenti condizioni cardiache:

    • Angina instabile
    • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]; o classe II con uno scompenso recente che richiede il ricovero in ospedale o l'invio a una clinica per l'insufficienza cardiaca entro 6 mesi prima dello screening)
    • Sindrome coronarica acuta e/o rivascolarizzazione (ad es. bypass coronarico, stent) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio Nota: le condizioni cardiache consentite sono limitate ad angina stabile, aritmia o fibrillazione atriale controllata da farmaci, storia di arteria coronaria controllata malattia > 6 mesi prima dello screening e gestita dal punto di vista medico
  • Disfunzione polmonare, come storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso o fibrosi polmonare idiopatica. Nota: le condizioni polmonari consentite sono limitate a broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve (BPCO), asma controllato, polmonite batterica o fungina risolta o precedente embolia polmonare (PE) che è stata compensata
  • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (sono consentite terapie sostitutive per carenze ormonali)
  • Infezione attiva incontrollata che richiede terapia
  • Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
  • Ascite sintomatica o versamento pleurico
  • Malattia incontrollata clinicamente significativa
  • Solo femmine: gravidanza o allattamento
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
  • Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Coorte I Braccio I (pembrolizumab, decitabina)
I pazienti ricevono pembrolizumab IV per 30 minuti nei giorni 1 e 22 e decitabina IV per 1 ora nei giorni 1-10. I pazienti che raggiungono una CR ricevono decitabina nei giorni 1-5. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per un massimo di 8 cicli o 1 anno dall'inizio della terapia, a seconda dell'evento che si verifica per primo, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Droga: Decitabina
Dato IV
Altri nomi:
  • 5-Aza-2'-deossicitidina
  • Dacogeno
  • Decitabina per iniezione
  • Deossiazacitidina
  • Dezocitidina
Biologico: Pembrolizumab
Dato IV
Altri nomi:
  • Chiavetruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
Sperimentale: Coorte I Braccio II (pembrolizumab, decitabina, venetoclax)
Pazienti con pembrolizumab IV per 30 minuti nei giorni 1 e 22 e decitabina IV per 1 ora nei giorni 1-10 o 1-5. I pazienti che raggiungono una CR ricevono decitabina nei giorni 1-5. I pazienti ricevono anche venetoclax PO QD nei giorni 1-14. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per un massimo di 8 cicli o 1 anno dall'inizio della terapia, a seconda dell'evento che si verifica per primo, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Droga: Decitabina
Dato IV
Altri nomi:
  • 5-Aza-2'-deossicitidina
  • Dacogeno
  • Decitabina per iniezione
  • Deossiazacitidina
  • Dezocitidina
Biologico: Pembrolizumab
Dato IV
Altri nomi:
  • Chiavetruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
Droga: Venetoclax
Dato PO
Altri nomi:
  • Venclexta
  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclixto
Sperimentale: Coorte II (pembrolizumab, decitabina)
I pazienti con MDS ricevono pembrolizumab EV per 30 minuti nei giorni 1 e 22 e decitabina per 1 ora nei giorni 1-5. Il trattamento si ripete ogni 42 giorni per un massimo di 8 cicli o 1 anno dall'inizio della terapia, a seconda dell'evento che si verifica per primo, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Droga: Decitabina
Dato IV
Altri nomi:
  • 5-Aza-2'-deossicitidina
  • Dacogeno
  • Decitabina per iniezione
  • Deossiazacitidina
  • Dezocitidina
Biologico: Pembrolizumab
Dato IV
Altri nomi:
  • Chiavetruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Sarà classificato in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute (NCI). Le tossicità osservate saranno riassunte in termini di tipo (organo interessato o determinazione di laboratorio), gravità, tempo di insorgenza, durata, probabile associazione con il trattamento in studio e reversibilità o esito.
Fino a 2 anni
Dose massima tollerata (MTD)
Lasso di tempo: Fino al giorno 42
Si baserà sulla valutazione delle tossicità dose-limitanti (DLT) durante il ciclo 1 e NCI CTCAE versione 5.0. Le regole di progettazione standard 3+3 disciplineranno l'arruolamento e la riduzione della dose. In ciascun braccio, il livello di dose che produce =< 1/6 DLT sarà dichiarato MTD.
Fino al giorno 42
Risposta al trattamento
Lasso di tempo: Fino a 2 anni
Otterrà stime preliminari di remissione completa (CR)+CR con recupero ematologico incompleto (CRi). La risposta dei pazienti sarà classificata secondo i criteri modificati di Cheson, 2006 (coorte di sindrome mielodisplastica) e Dohner et al., 2017 (coorte di leucemia mieloide acuta). I tassi e l'intervallo di confidenza binomiale di Clopper-Pearson al 95% saranno calcolati per il tasso di remissione completa (pazienti che hanno confermato CR/CRi). I tassi di risposta saranno esplorati anche in base al numero/tipo di terapie precedenti.
Fino a 2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Durata della risposta
Lasso di tempo: Dalla data della prima risposta documentata (CR + CRi) alla recidiva documentata della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
Sarà stimato utilizzando il metodo prodotto-limite di Kaplan e Meier.
Dalla data della prima risposta documentata (CR + CRi) alla recidiva documentata della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, valutato fino a 2 anni
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Dalla data della prima dose del farmaco oggetto dello studio alla data del decesso per qualsiasi causa, valutato fino a 2 anni
Sarà stimato utilizzando il metodo prodotto-limite di Kaplan e Meier.
Dalla data della prima dose del farmaco oggetto dello studio alla data del decesso per qualsiasi causa, valutato fino a 2 anni
Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Dalla data della prima dose del farmaco oggetto dello studio alla prima recidiva/progressione documentata della malattia o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per prima, valutata fino a 2 anni
Sarà stimato utilizzando il metodo prodotto-limite di Kaplan e Meier.
Dalla data della prima dose del farmaco oggetto dello studio alla prima recidiva/progressione documentata della malattia o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi per prima, valutata fino a 2 anni

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Lasso di tempo
Variazione dei livelli di PD-1, PD-L1 e PD-L2
Lasso di tempo: Linea di base fino a 2 anni
Linea di base fino a 2 anni
Cambiamento nella distribuzione del sottogruppo di cellule T
Lasso di tempo: Linea di base fino a 2 anni
Linea di base fino a 2 anni
Cambiamento nel repertorio del recettore delle cellule T
Lasso di tempo: Linea di base fino a 2 anni
Linea di base fino a 2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

City of Hope Medical Center

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Vaibhav Agrawal, City of Hope Medical Center

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

4 maggio 2020

Completamento primario (Stimato)

4 novembre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

4 novembre 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 maggio 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 maggio 2019

Primo Inserito (Effettivo)

31 maggio 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

3 gennaio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 gennaio 2024

Ultimo verificato

1 gennaio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 19107 (Altro identificatore: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
  • P30CA033572 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • NCI-2019-03153 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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