Pembrolizumabe e Decitabina com ou sem Venetoclax no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda ou síndrome mielodisplásica recém-diagnosticada, recorrente ou refratária

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado
• Acordo para permitir o uso de amostras de sangue de arquivo e medula de biópsias tumorais diagnósticas. Se indisponível, exceções podem ser concedidas com a aprovação do investigador principal (PI) do estudo
• Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• LMA confirmada histologicamente (não incluindo leucemia promielocítica aguda) ou SMD

• Pacientes com os seguintes diagnósticos

  • LMA refratária/recidiva pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), que não são candidatos a transplante alogênico de células-tronco ou quimioterapia potencialmente curativa (doença extramedular é permitida).
  • MDS pela classificação da OMS que não responderam ou recaíram após terapias anteriores
• Deve ter uma expectativa de vida >= 3 meses
• Totalmente recuperado (=<grau 1) dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) ou complicações da terapia anticancerígena anterior, incluindo cirurgia
• Não pode ser candidato a transplante alogênico de células hematopoiéticas (aloHCT) dentro de 90 dias após o início do tratamento no protocolo e deve ficar sem pembrolizumabe por pelo menos 30 dias para se tornar elegível para terapia pós-protocolo aloHCT
• Glóbulos brancos (WBC) =< 25 x 10^9/L antes do início do venetoclax. A citorredução com hidroxiureia antes do tratamento e/ou durante os ciclos 1 e/ou 2 pode ser necessária
• Bilirrubina total = < 2 x limite superior do normal (LSN) (a menos que tenha a doença de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Depuração de creatinina > 30 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• Testes de função pulmonar capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) (ajustado para hemoglobina) > 50% do previsto
• QT corrigido (QTc) = < 480 ms, Nota: eletrocardiograma (ECG) (leitura única) a ser realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo

• Soronegativo para combinação de antígeno (Ag)/anticorpo (Ab) do vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) e vírus da hepatite B (HBV) ativo (antígeno de superfície negativo)

  • Se positivo, a quantificação do ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C deve ser realizada

• Atende a outros requisitos institucionais e federais para requisitos de titulação de doenças infecciosas

  • Nota: O teste de doenças infecciosas deve ser realizado dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo

• Acordo entre homens e mulheres com potencial para engravidar em usar um método de controle de natalidade eficaz de baixa dependência do usuário ou abster-se de atividade heterossexual de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento durante o período de tratamento do estudo e 3 (homens) a 4 (mulheres) meses de a última dose do tratamento

  • O potencial para engravidar é definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não estar livre da menstruação por > 1 ano (somente mulheres)
• Além disso, indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o início do tratamento durante todo o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento

Critério de exclusão:

• Transplante de células alogênicas anterior
• Tratamento prévio com pembrolizumabe
• Anteriormente refratário ao tratamento com decitabina + venetoclax (i.e. progrediu através da terapia sem primeiro atingir pelo menos uma resposta parcial)
• Terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora
• Recebeu uma vacina de vírus vivo ou vírus vivo atenuado dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. A administração de vacinas mortas é permitida
• Tratamento prévio com qualquer outro agente anti-proteína de morte celular programada-1 (anti-PD-1), ou PD ligando-1 (PD-L1) ou PD ligando-2 (PD-L2) ou um anticorpo direcionado a outro imunorregulador receptores ou mecanismos
• Terapia anterior com um anticorpo anti-CD137, anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe), denosumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação

• Uso atual ou planejado de outros agentes em investigação, agentes antineoplásicos, biológicos ou quimioterápicos durante o período de tratamento do estudo, ou dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas, o que for menor, antes do dia 1 da terapia de protocolo com a seguinte exceção:

  • A hidroxiureia é permitida antes do tratamento com venetoclax e até o ciclo 2 para controle da leucemia de progressão rápida
• Indutores fortes ou moderados de CYP3A4 dentro de 14 dias antes do dia 1 de venetoclax
• Toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola consumidas até 3 dias antes da primeira dose de venetoclax
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma pausa de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= <2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Uso concomitante de corticosteroides (exceção: corticosteroides nasais ou tópicos ou níveis fisiológicos para reposição de esteroides são permitidos)
• Fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GMCSF) ou fator estimulante de colônias de granulócitos (GCSF) dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• Reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com outro anticorpo monoclonal (mAb)
• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC)

• As seguintes condições cardíacas:

  • angina instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV; ou classe II com uma descompensação recente que requer hospitalização ou encaminhamento para uma clínica de insuficiência cardíaca dentro de 6 meses antes da triagem)
  • Síndrome coronariana aguda e/ou revascularização (por exemplo, enxerto de bypass da artéria coronária, stent) dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo doença > 6 meses antes da triagem e medicamente gerenciada
• Disfunção pulmonar, como história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteroides ou pneumonite atual ou fibrose pulmonar idiopática. Nota: As condições pulmonares permitidas restringem-se a doença pulmonar obstrutiva crônica leve (DPOC), asma controlada, pneumonia bacteriana ou fúngica resolvida ou embolia pulmonar (EP) prévia que foi compensada
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (terapias de reposição para deficiências hormonais são permitidas)
• Infecção ativa descontrolada que requer terapia
• História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Ascite sintomática ou derrame pleural
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)