Pembrolizumab a decitabin s nebo bez venetoclaxu při léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem, který je nově diagnostikovaný, recidivující nebo refrakterní

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
• Souhlas s povolením použití archivních vzorků krve a kostní dřeně z diagnostických biopsií nádorů. Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Histologicky potvrzená AML (nezahrnuje akutní promyelocytární leukémii) nebo MDS

• Pacienti s následujícími diagnózami

  • Refrakterní/relaps AML podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), kteří nejsou kandidáty na alogenní transplantaci kmenových buněk nebo potenciálně léčebnou chemoterapii (extramedulární onemocnění je povoleno).
  • MDS podle klasifikace WHO, kteří po předchozích terapiích nereagovali nebo u nich došlo k relapsu
• Musí mít životnost >= 3 měsíce
• Úplné zotavení (=< stupeň 1) z akutních toxických účinků (kromě alopecie) nebo komplikací předchozí protinádorové léčby, včetně chirurgického zákroku
• Nemůže být kandidátem na alogenní transplantaci krvetvorných buněk (alloHCT) do 90 dnů od zahájení léčby podle protokolu a měl by být vysazen pembrolizumab po dobu alespoň 30 dnů, aby se stal způsobilým pro léčbu alloHCT po protokolu
• Bílé krvinky (WBC) =< 25 x 10^9/l před zahájením venetoklaxu. Před léčbou a/nebo během 1. a/nebo 2. cyklu může být nutná cytoredukce hydroxyureou
• Celkový bilirubin =< 2 x horní hranice normy (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Clearance kreatininu > 30 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) =< 1,5 x ULN
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Testy plicních funkcí difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (upraveno pro hemoglobin) > 50 % předpovězeno
• Korigovaný QT (QTc) =< 480 ms, Poznámka: Elektrokardiogram (EKG) (jednorázové čtení) je třeba provést do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie

• Séronegativní na kombinaci antigenu (Ag)/protilátky (Ab) viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy C (HCV) a aktivního viru hepatitidy B (HBV) (negativní povrchový antigen)

  • Pokud je pozitivní, musí být provedena kvantifikace ribonukleové kyseliny (RNA) hepatitidy C

• Splňuje další institucionální a federální požadavky na požadavky na titr infekčních chorob

  • Poznámka: Testování infekčního onemocnění je třeba provést do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru

• Souhlas mužů a žen ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce s nízkou uživatelskou závislostí nebo se zdržet heterosexuální aktivity 4 týdny před první dávkou léčby po celou dobu trvání studie a 3 (muži) až 4 (ženy) měsíce od poslední dávka léčby

  • Možnost otěhotnění je definována jako osoba, která nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)
• Muži by se také měli zdržet dárcovství spermatu od začátku léčby po celou dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce léčby

Kritéria vyloučení:

• Předchozí alogenní buněčná transplantace
• Předchozí léčba pembrolizumabem
• Dříve refrakterní na léčbu decitabinem + venetoklaxem (tj. progredoval během terapie, aniž by nejprve dosáhl alespoň částečné odpovědi)
• Systémová léčba steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby
• Obdrželi očkování živým virem nebo živým atenuovaným virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Podání usmrcených vakcín je povoleno
• Předchozí léčba jakýmkoli jiným činidlem proti programované buněčné smrti protein-1 (anti-PD-1) nebo PD ligand-1 (PD-L1) nebo PD ligand-2 (PD-L2) nebo protilátkou zacílenou na jiné imunoregulační látky receptory nebo mechanismy
• Předchozí léčba protilátkou anti-CD137, anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu), denosumabem nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů

• Současné nebo plánované použití jiných zkoumaných látek, antineoplastických, biologických nebo chemoterapeutických látek během období studijní léčby nebo během 4 týdnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. dnem protokolární terapie s následující výjimkou:

  • Hydroxymočovina je povolena před léčbou venetoklaxem a během cyklu 2 pro kontrolu rychle progredující leukémie
• Silné nebo středně silné induktory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dnem venetoklaxu
• Grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicové ovoce konzumované do 3 dnů před první dávkou venetoklaxu
• Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání
• Současné užívání kortikosteroidů (výjimka: jsou povoleny nazální nebo topické kortikosteroidy nebo fyziologické hladiny pro náhradu steroidů)
• Faktor stimulující kolonie granulocytů-makrofágů (GMCSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF) do 7 dnů před zahájením studijní léčby
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Závažná hypersenzitivní reakce na léčbu jinou monoklonální protilátkou (mAb)
• Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS).

• Následující srdeční stavy:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA; nebo třída II s nedávnou dekompenzací vyžadující hospitalizaci nebo odeslání na kliniku srdečního selhání do 6 měsíců před screeningem)
  • Akutní koronární syndrom a/nebo revaskularizace (např. bypass koronární tepny, stent) během 6 měsíců od první dávky studovaného léku Poznámka: Povolené srdeční stavy jsou omezeny na stabilní anginu pectoris, arytmii nebo fibrilaci síní kontrolovanou medikací, anamnézu kontrolované koronární tepny onemocnění > 6 měsíců před screeningem a lékařsky zvládnuté
• Plicní dysfunkce, jako je anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida nebo idiopatická plicní fibróza. Poznámka: Povolené plicní stavy jsou omezeny na mírnou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN), kontrolované astma, vyřešenou bakteriální nebo plísňovou pneumonii nebo předchozí plicní embolii (PE), která byla kompenzována
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (substituční terapie pro hormonální deficity jsou povoleny)
• Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující terapii
• Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)