Pembrolizumab en decitabine met of zonder venetoclax bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom dat pas gediagnosticeerd, recidiverend of refractair is
Fase 1b-studie van combinatietherapie met pembrolizumab, decitabine +/- venetoclax bij patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. Beoordeel de veiligheid en verdraagbaarheid van pembrolizumab in combinatie met decitabine, met of zonder toevoeging van venetoclax (behandelingscohorten 1 en 2), door evaluatie van toxiciteiten waaronder: type, frequentie, ernst, attributie, tijdsverloop en duur. (ACUTE MYELOIDE LEUKEMIE [AML] ARM) II. Beoordeel de veiligheid en verdraagbaarheid van pembrolizumab in combinatie met decitabine door evaluatie van toxiciteiten, waaronder: type, frequentie, ernst, attributie, tijdsverloop en duur. (MYELODYSPLASTISCH SYNDROOM [MDS] ARM) III. Bepaal de maximaal getolereerde dosis(sen)/schema (MTD) en aanbevolen fase 2 dosis(sen)/schema (RP2D) binnen elke behandelingsarm/cohort.
III. Verkrijg voorlopige schattingen van het percentage complete remissie (CR/CR met onvolledig hematologisch herstel [CRi]) binnen elke behandelingsarm/cohort.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Schattingen verkrijgen van remissieduur en overlevingskansen (totaal en progressievrij) na 2 jaar.
II. Onderzoek het mogelijke verband tussen PD-1, PD-L1 en PD-L2 vóór behandeling en klinische respons.
III. Evalueer verandering in PD-1-, PD-L1-, PD-L2-waarden als gevolg van de combinatietherapie.
IV. Onderzoek de mogelijke associatie tussen specifieke subsets van T-cellen (bijv. CD4 T-regulerende cellen, T-naïeve, effector- en geheugencellen), andere immunologische correlatieven (bijv. T-celreceptorrepertoireanalyse (TCR-repertoireanalyse) inclusief veranderingen na de behandeling en klinische respons op combinatietherapie.
OVERZICHT: Patiënten worden toegewezen aan 1 van de 2 armen.
ARM I: Patiënten met AML worden toegewezen aan 1 van de 2 cohorten.
COHORT I: Patiënten krijgen pembrolizumab intraveneus (IV) gedurende 30 minuten op dag 1 en 22 en decitabine IV gedurende 1 uur op dag 1-10. Patiënten die een CR bereiken, krijgen decitabine op dag 1-5. De behandeling wordt elke 42 dagen herhaald gedurende maximaal 8 cycli of 1 jaar vanaf het begin van de therapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
COHORT II: Patiënten met pembrolizumab IV gedurende 30 minuten op dag 1 en 22 en decitabine IV gedurende 1 uur op dag 1-10 of 1-5. Patiënten die een CR bereiken, krijgen decitabine op dag 1-5. Patiënten krijgen ook venetoclax oraal (PO) eenmaal daags (QD) op dag 1-14. De behandeling wordt elke 42 dagen herhaald gedurende maximaal 8 cycli of 1 jaar vanaf het begin van de therapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
ARM II: Patiënten met MDS krijgen pembrolizumab IV gedurende 30 minuten op dag 1 en 22 en decitabine gedurende 1 uur op dag 1-5. De behandeling wordt elke 42 dagen herhaald gedurende maximaal 8 cycli of 1 jaar vanaf het begin van de therapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten die de therapie hebben gestaakt en geen vooruitgang hebben geboekt, 6, 12 en 24 maanden na het begin van de behandeling gevolgd. Patiënten die tijdens de behandeling vooruitgang boeken, worden gedurende 2 jaar elke 3 maanden opgevolgd.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger
- Overeenkomst om het gebruik van gearchiveerde bloedmonsters en beenmerg van diagnostische tumorbiopten toe te staan. Indien niet beschikbaar, kunnen uitzonderingen worden toegestaan met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI).
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-status =< 1
- Histologisch bevestigde AML (exclusief acute promyelocytische leukemie) of MDS
Patiënten met de volgende diagnoses
- Refractaire/recidiverende AML volgens classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), die geen kandidaat zijn voor allogene stamceltransplantatie of mogelijk curatieve chemotherapie (extramedullaire ziekte is toegestaan).
- MDS volgens WHO-classificatie die niet hebben gereageerd of zijn teruggevallen na eerdere therapieën
- Moet een levensverwachting hebben van >= 3 maanden
- Volledig hersteld (=< graad 1) van de acute toxische effecten (behalve alopecia) of complicaties van eerdere antikankertherapie, inclusief chirurgie
- Kan geen kandidaat zijn voor allogene hematopoëtische celtransplantatie (alloHCT) binnen 90 dagen na aanvang van de behandeling volgens het protocol en moet ten minste 30 dagen van pembrolizumab zijn om in aanmerking te komen voor alloHCT post-protocoltherapie
- Witte bloedcellen (WBC) =< 25 x 10^9/L voorafgaand aan de start van venetoclax. Cytoreductie met hydroxyurea voorafgaand aan de behandeling en/of tijdens cyclus 1 en/of 2 kan nodig zijn
- Totaal bilirubine =< 2 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de ziekte van Gilbert heeft)
- Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
- Creatinineklaring van > 30 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule
- Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN
- Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN
- Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
- Longfunctietests diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) (gecorrigeerd voor hemoglobine) > 50% voorspeld
- Gecorrigeerde QT (QTc) =< 480 ms, Opmerking: elektrocardiogram (ECG) (enkele aflezing) uit te voeren binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
Seronegatief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antigeen (Ag)/antilichaam (Ab) combo, hepatitis C-virus (HCV) en actief hepatitis B-virus (HBV) (oppervlakte-antigeen negatief)
- Indien positief, moet kwantificering van hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) worden uitgevoerd
Voldoet aan andere institutionele en federale vereisten voor titervereisten voor infectieziekten
- Opmerking: Testen op infectieziekten moeten worden uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest
Instemming van mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd om een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een lage gebruikersafhankelijkheid of om zich te onthouden van heteroseksuele activiteit vanaf 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling gedurende de behandelperiode van het onderzoek en 3 (mannen) tot 4 (vrouwen) maanden vanaf de laatste dosis van de behandeling
- Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of langer dan 1 jaar niet menstrueren (alleen vrouwen)
- Ook dienen mannelijke proefpersonen af te zien van spermadonatie vanaf het begin van de behandeling gedurende de behandelperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling.
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere allogene celtransplantatie
- Eerdere behandeling met pembrolizumab
- Eerder ongevoelig voor behandeling met decitabine + venetoclax (d.w.z. vorderde door de therapie zonder eerst ten minste een gedeeltelijke respons te bereiken)
- Systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie
- Binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met een levend virus of een levend verzwakt virus hebben gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan
- Voorafgaande behandeling met een ander anti-geprogrammeerd celdood proteïne-1 (anti-PD-1), of PD ligand-1 (PD-L1) of PD ligand-2 (PD-L2) middel of een antilichaam gericht op andere immunoregulerende receptoren of mechanismen
- Voorafgaande therapie met een anti-CD137-, anti-CTLA-4-antilichaam (inclusief ipilimumab), denosumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes
Huidig of gepland gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen, antineoplastische, biologische of chemotherapeutische middelen tijdens de studiebehandelingsperiode, of binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie met de volgende uitzondering:
- Hydroxyurea is toegestaan voorafgaand aan de behandeling met venetoclax en gedurende cyclus 2 voor de controle van snel voortschrijdende leukemie
- Sterke of matige CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van venetoclax
- Grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax
- Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling (=<2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS)
- Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden (uitzondering: nasale of lokale corticosteroïden of fysiologische niveaus voor vervanging van steroïden zijn toegestaan)
- Granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GMCSF) of granulocyt-koloniestimulerende factor (GCSF) binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
- Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als studiemiddel
- Ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam (mAb)
- Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
De volgende hartaandoeningen:
- Instabiele angina
- Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV; of klasse II met een recente decompensatie die ziekenhuisopname of verwijzing naar een hartfalenkliniek vereist binnen 6 maanden voor screening)
- Acuut coronair syndroom en/of revascularisatie (bijv. bypass-transplantaat van de kransslagader, stent) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel Opmerking: Toegestane hartaandoeningen zijn beperkt tot stabiele angina, aritmie of atriumfibrilleren gecontroleerd door medicatie, voorgeschiedenis van gecontroleerde kransslagader ziekte > 6 maanden voorafgaand aan de screening en medisch beheerd
- Pulmonale disfunctie, zoals een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis of idiopathische longfibrose. Opmerking: Toegestane longaandoeningen zijn beperkt tot milde chronische obstructieve longziekte (COPD), gecontroleerd astma, opgeloste bacteriële of schimmelpneumonie of eerdere longembolie (LE) die is gecompenseerd
- Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was (vervangende therapieën voor hormoontekorten zijn toegestaan)
- Ongecontroleerde actieve infectie die therapie vereist
- Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
- Symptomatische ascites of pleurale effusie
- Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
- Alleen vrouwen: Zwanger of borstvoeding
- Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
- Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort I Arm I (pembrolizumab, decitabine)
Patiënten krijgen pembrolizumab IV gedurende 30 minuten op dag 1 en 22 en decitabine IV gedurende 1 uur op dag 1-10.
Patiënten die een CR bereiken, krijgen decitabine op dag 1-5.
De behandeling wordt elke 42 dagen herhaald gedurende maximaal 8 cycli of 1 jaar vanaf het begin van de therapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
|
IV gegeven
Andere namen:
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Cohort I Arm II (pembrolizumab, decitabine, venetoclax)
Patiënten met pembrolizumab IV gedurende 30 minuten op dag 1 en 22 en decitabine IV gedurende 1 uur op dag 1-10 of 1-5.
Patiënten die een CR bereiken, krijgen decitabine op dag 1-5.
Patiënten krijgen ook venetoclax PO QD op dag 1-14.
De behandeling wordt elke 42 dagen herhaald gedurende maximaal 8 cycli of 1 jaar vanaf het begin van de therapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
|
IV gegeven
Andere namen:
IV gegeven
Andere namen:
Gegeven PO
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Cohort II (pembrolizumab, decitabine)
Patiënten met MDS krijgen pembrolizumab IV gedurende 30 minuten op dag 1 en 22 en decitabine gedurende 1 uur op dag 1-5.
De behandeling wordt elke 42 dagen herhaald gedurende maximaal 8 cycli of 1 jaar vanaf het begin van de therapie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
|
IV gegeven
Andere namen:
IV gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 2 jaar
|
Zal worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI).
Waargenomen toxiciteiten zullen worden samengevat in termen van type (aangetaste orgaan of laboratoriumbepaling), ernst, aanvangstijdstip, duur, waarschijnlijk verband met de onderzoeksbehandeling en reversibiliteit of resultaat.
|
Tot 2 jaar
|
|
Maximaal getolereerde dosis (MTD)
Tijdsspanne: Tot dag 42
|
Wordt gebaseerd op de beoordeling van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) tijdens cyclus 1 en NCI CTCAE versie 5.0.
Standaard 3+3-ontwerpregels zijn van toepassing op registratie en de-escalatie van de dosis.
In elke arm wordt het dosisniveau dat =< 1/6 DLT's produceert, uitgeroepen tot MTD.
|
Tot dag 42
|
|
Reactie op behandeling
Tijdsspanne: Tot 2 jaar
|
Zal voorlopige schattingen verkrijgen van complete remissie (CR)+CR met onvolledig hematologisch herstel (CRi).
De respons van patiënten wordt geclassificeerd volgens de gewijzigde criteria van Cheson, 2006 (cohort myelodysplastisch syndroom) en de criteria van Dohner et al., 2017 (cohort acute myeloïde leukemie).
De percentages en het binominale betrouwbaarheidsinterval van 95% van Clopper-Pearson worden berekend voor het percentage volledige remissie (patiënten met bevestigde CR/CRi).
Responspercentages zullen ook worden onderzocht op basis van het aantal/type eerdere therapie(ën).
|
Tot 2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Reactieduur
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons (CR + CRi) tot gedocumenteerde ziekteterugval of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 2 jaar
|
Zal worden geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan en Meier.
|
Vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons (CR + CRi) tot gedocumenteerde ziekteterugval of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 2 jaar
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 2 jaar
|
Zal worden geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan en Meier.
|
Vanaf de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 2 jaar
|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de eerste gedocumenteerde terugval/progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 2 jaar
|
Zal worden geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan en Meier.
|
Vanaf de datum van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de eerste gedocumenteerde terugval/progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 2 jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Verandering in PD-1-, PD-L1- en PD-L2-niveaus
Tijdsspanne: Basislijn tot 2 jaar
|
Basislijn tot 2 jaar
|
|
Verandering in de verdeling van T-cellen
Tijdsspanne: Basislijn tot 2 jaar
|
Basislijn tot 2 jaar
|
|
Verandering in het repertoire van de T-celreceptor
Tijdsspanne: Basislijn tot 2 jaar
|
Basislijn tot 2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Vaibhav Agrawal, City of Hope Medical Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Hematologische ziekten
- Leukemie, myeloïde
- Beenmergziekten
- Leukemie
- Hemische en lymfatische ziekten
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Myelodysplastische syndromen
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Therapeutica
- Routes voor het toedienen van geneesmiddelen
- Drugstherapie
- Nucleïnezuren, nucleotiden en nucleosiden
- Cytidine
- Pyrimidine -nucleosiden
- Pyrimidines
- Aza -verbindingen
- Nucleosiden
- Ribonucleosiden
- Azacitidine
- Decitabine
- Injecties
- pembrolizumab
- venetoclax
Andere studie-ID-nummers
- 19107 (Andere identificatie: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
- P30CA033572 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- NCI-2019-03153 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .