Pembrolizumab y decitabina con o sin venetoclax en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico de diagnóstico reciente, recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado
• Acuerdo para permitir el uso de muestras de sangre de archivo y médula ósea de biopsias tumorales de diagnóstico. Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• LMA confirmada histológicamente (sin incluir la leucemia promielocítica aguda) o SMD

• Pacientes con los siguientes diagnósticos

  • LMA refractaria/recidivante según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que no son candidatas para un alotrasplante de células madre o quimioterapia potencialmente curativa (se permite la enfermedad extramedular).
  • MDS según la clasificación de la OMS que no respondieron o recayeron después de terapias previas
• Debe tener una esperanza de vida de >= 3 meses
• Completamente recuperado (=< grado 1) de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) o complicaciones de la terapia anticancerígena anterior, incluida la cirugía
• No puede ser candidato para un alotrasplante de células hematopoyéticas (aloHCT) dentro de los 90 días posteriores al inicio del tratamiento en el protocolo y debe estar sin pembrolizumab durante al menos 30 días para ser elegible para la terapia posprotocolo alloHCT
• Glóbulos blancos (WBC) = < 25 x 10^9/L antes del inicio de venetoclax. Puede ser necesaria la citorreducción con hidroxiurea antes del tratamiento y/o durante los ciclos 1 y/o 2
• Bilirrubina total = < 2 x límite superior normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Depuración de creatinina > 30 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault
• Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• La función pulmonar prueba la capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (DLCO) (ajustado para la hemoglobina) > 50 % del valor teórico
• QT corregido (QTc) =< 480 ms, Nota: el electrocardiograma (ECG) (lectura única) debe realizarse dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo

• Seronegativo para la combinación de antígeno (Ag)/anticuerpo (Ab) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC) y virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo)

  • Si es positivo, se debe realizar la cuantificación del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C

• Cumple con otros requisitos institucionales y federales para los requisitos de títulos de enfermedades infecciosas

  • Nota: Las pruebas de enfermedades infecciosas deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

• Acuerdo de hombres y mujeres en edad fértil para usar un método anticonceptivo eficaz de baja dependencia del usuario o abstenerse de actividad heterosexual desde 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento durante todo el período de tratamiento del estudio y 3 (hombres) a 4 (mujeres) meses desde la última dosis del tratamiento

  • El potencial fértil se define como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de la menstruación durante > 1 año (solo mujeres)
• Además, los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma desde el inicio del tratamiento durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Trasplante previo de células alogénicas
• Tratamiento previo con pembrolizumab
• Anteriormente refractario al tratamiento con decitabina + venetoclax (es decir, progresó a través de la terapia sin lograr primero al menos una respuesta parcial)
• Terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora
• Recibió una vacuna de virus vivo o virus vivo atenuado dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Tratamiento previo con cualquier otro agente anti-proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1), ligando 1 de PD (PD-L1) o ligando 2 de PD (PD-L2) o un anticuerpo dirigido a otros agentes inmunorreguladores. receptores o mecanismos
• Terapia previa con un anticuerpo anti-CD137, anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab), denosumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control

• Uso actual o planificado de otros agentes en investigación, agentes antineoplásicos, biológicos o quimioterapéuticos durante el período de tratamiento del estudio, o dentro de las 4 semanas o cinco semividas, lo que sea más corto, antes del día 1 de la terapia del protocolo con la siguiente excepción:

  • Se permite la hidroxiurea antes del tratamiento con venetoclax y durante el ciclo 2 para el control de la leucemia que progresa rápidamente
• Inductores potentes o moderados de CYP3A4 en los 14 días anteriores al día 1 de venetoclax
• Pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola consumidos en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= <2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Uso concurrente de corticosteroides (excepción: se permiten corticosteroides nasales o tópicos o niveles fisiológicos para el reemplazo de esteroides)
• Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio
• Reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal (mAb)
• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC)

• Las siguientes condiciones cardíacas:

  • angina inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]; o clase II con una descompensación reciente que requiere hospitalización o derivación a una clínica de insuficiencia cardíaca dentro de los 6 meses anteriores a la selección)
  • Síndrome coronario agudo y/o revascularización (p. ej., injerto de derivación de arteria coronaria, stent) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio enfermedad > 6 meses antes de la selección y manejada médicamente
• Disfunción pulmonar, como antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual o fibrosis pulmonar idiopática. Nota: Las condiciones pulmonares permitidas están restringidas a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve, asma controlada, neumonía bacteriana o fúngica resuelta o embolia pulmonar (EP) previa que ha sido compensada
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (se permiten terapias de reemplazo para deficiencias hormonales)
• Infección activa no controlada que requiere tratamiento
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Ascitis sintomática o derrame pleural
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)