Pembrolizumab och Decitabine med eller utan Venetoclax vid behandling av patienter med akut myeloid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom som är nydiagnostiserat, återkommande eller refraktärt

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant
• Avtal om att tillåta användning av arkivblodprover och märg från diagnostiska tumörbiopsier. Om det inte är tillgängligt kan undantag beviljas med godkännande från studiens huvudutredare (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status =< 1
• Histologiskt bekräftad AML (ej inklusive akut promyelocytisk leukemi) eller MDS

• Patienter med följande diagnoser

  • Refraktär/återfallande AML enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering, som inte är kandidater för allogen stamcellstransplantation eller potentiellt botande kemoterapi (extramedullär sjukdom är tillåten).
  • MDS enligt WHO-klassificering som inte har svarat eller fått återfall efter tidigare behandlingar
• Måste ha en förväntad livslängd på >= 3 månader
• Helt återställd (=< grad 1) från de akuta toxiska effekterna (förutom alopeci) eller komplikationer av tidigare anti-cancerterapi, inklusive kirurgi
• Kan inte vara en kandidat för allogen hematopoetisk celltransplantation (alloHCT) inom 90 dagar efter påbörjad behandling enligt protokollet och bör vara avstängd med pembrolizumab i minst 30 dagar för att bli berättigad till alloHCT post-protokollbehandling
• Vita blodkroppar (WBC) =< 25 x 10^9/L före initiering av venetoclax. Cytoreduktion med hydroxiurea före behandling och/eller under cykel 1 och/eller 2 kan behövas
• Totalt bilirubin =< 2 x övre normalgräns (ULN) (om inte har Gilberts sjukdom)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatininclearance > 30 ml/min per 24-timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Lungfunktion testar diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid (DLCO) (justerat för hemoglobin) > 50 % förutspått
• Korrigerad QT (QTc) =< 480 ms, Obs: elektrokardiogram (EKG) (engångsavläsning) ska utföras inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling

• Seronegativ för humant immunbristvirus (HIV) antigen (Ag)/antikropp (Ab) combo, hepatit C-virus (HCV) och aktivt hepatit B-virus (HBV) (ytantigennegativ)

  • Om den är positiv måste kvantifiering av hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) utföras

• Uppfyller andra institutionella och federala krav för titerkrav för infektionssjukdomar

  • Obs: Test av infektionssjukdomar ska utföras inom 28 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest

• Överenskommelse mellan män och kvinnor i fertil ålder att använda en effektiv preventivmetod med lågt användarberoende eller avstå från heterosexuell aktivitet från 4 veckor före första behandlingsdos under hela studiens behandlingsperiod och 3 (män) till 4 (kvinnor) månader från sista behandlingens dos

  • Fertilitet definieras som att den inte är kirurgiskt steriliserad (män och kvinnor) eller inte har varit fri från mens i > 1 år (endast kvinnor)
• Manliga försökspersoner bör också avstå från spermiedonation från början av behandlingen under hela studiebehandlingsperioden och i 6 månader efter den sista behandlingen

Exklusions kriterier:

• Tidigare allogen celltransplantation
• Tidigare behandling med pembrolizumab
• Tidigare refraktär mot behandling med decitabin + venetoclax (dvs. utvecklats genom terapi utan att först uppnå åtminstone ett partiellt svar)
• Systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv medicin
• Fick ett levande virus eller levande försvagat virusvaccination inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart. Administrering av dödade vacciner är tillåten
• Tidigare behandling med något annat anti-programmerat celldödsprotein-1 (anti-PD-1), eller PD-ligand-1 (PD-L1) eller PD-ligand-2 (PD-L2) medel eller en antikropp som riktar sig mot andra immunreglerande receptorer eller mekanismer
• Tidigare terapi med en anti-CD137, anti-CTLA-4-antikropp (inklusive ipilimumab), denosumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar

• Aktuell eller planerad användning av andra prövningsmedel, antineoplastiska, biologiska eller kemoterapeutiska medel under studiens behandlingsperiod, eller inom 4 veckor eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före dag 1 av protokollbehandlingen med följande undantag:

  • Hydroxyurea tillåts före behandling med venetoclax och genom cykel 2 för kontroll av snabbt fortskridande leukemi
• Starka eller måttliga CYP3A4-inducerare inom 14 dagar före dag 1 av venetoclax
• Grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner) eller stjärnfrukt som konsumeras inom 3 dagar före den första dosen av venetoclax
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=<2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Samtidig användning av kortikosteroider (undantag: nasala eller topikala kortikosteroider eller fysiologiska nivåer för steroidersättning är tillåten)
• Granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GMCSF) eller granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF) inom 7 dagar före start av studiebehandling
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel
• Allvarlig överkänslighetsreaktion på behandling med en annan monoklonal antikropp (mAb)
• Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS).

• Följande hjärttillstånd:

  • Instabil angina
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV; eller klass II med en nyligen genomförd dekompensation som kräver sjukhusvistelse eller remiss till en hjärtsviktsklinik inom 6 månader före screening)
  • Akut kranskärlssyndrom och/eller revaskularisering (t.ex. kranskärlsbypassgraft, stent) inom 6 månader efter första dosen av studieläkemedlet. Obs: Tillåtna hjärttillstånd är begränsade till stabil angina, arytmi eller förmaksflimmer kontrollerad av medicinering, historia av kontrollerad kransartär sjukdom > 6 månader före screening och medicinskt hanterad
• Pulmonell dysfunktion, såsom historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit eller idiopatisk lungfibros. Obs: Tillåtna lungtillstånd är begränsade till mild kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), kontrollerad astma, löst bakteriell eller svamppneumoni eller tidigare lungemboli (PE) som har kompenserats
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (ersättningsterapier för hormonbrister är tillåtna)
• Okontrollerad aktiv infektion som kräver terapi
• Känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Symtomatisk ascites eller pleurautgjutning
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Endast kvinnor: Gravida eller ammande
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)