Пембролизумаб и децитабин с венетоклаксом или без него в лечении пациентов с впервые диагностированным, рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя
• Соглашение о разрешении использования архивных образцов крови и костного мозга из диагностических биопсий опухоли. Если это недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя исследования (PI).
• Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Гистологически подтвержденный ОМЛ (не включая острый промиелоцитарный лейкоз) или МДС

• Пациенты со следующими диагнозами

  • Рефрактерный/рецидивирующий ОМЛ по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которые не являются кандидатами на аллогенную трансплантацию стволовых клеток или потенциально излечивающую химиотерапию (допускается экстрамедуллярное заболевание).
  • МДС по классификации ВОЗ, у которых не было ответа или возник рецидив после предыдущей терапии.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни >= 3 месяцев
• Полное выздоровление (=< степени 1) от острых токсических эффектов (за исключением алопеции) или осложнений предшествующей противораковой терапии, включая хирургическое вмешательство
• Не может быть кандидатом на аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток (аллоГСК) в течение 90 дней после начала лечения по протоколу и должен отказаться от пембролизумаба в течение как минимум 30 дней, чтобы получить право на аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток после протокола
• Лейкоциты (WBC) = < 25 x 10 ^ 9 / л до начала приема венетоклакса. Может потребоваться циторедукция гидроксимочевиной перед лечением и/или во время 1 и/или 2 циклов.
• Общий билирубин = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) (если нет болезни Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• Клиренс креатинина > 30 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формула Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Легочная функция тестирует диффузионную способность легких для монооксида углерода (DLCO) (с поправкой на гемоглобин)> 50% от должного
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс. Примечание: электрокардиограмма (ЭКГ) (одноразовая) должна быть выполнена в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии.

• Серонегативен для комбинации антиген (Ag)/антитело (Ab) вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита С (HCV) и активного вируса гепатита B (HBV) (отрицательный поверхностный антиген)

  • В случае положительного результата необходимо провести количественный анализ рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С.

• Соответствует другим институциональным и федеральным требованиям по титрам инфекционных заболеваний.

  • Примечание: тестирование на инфекционные заболевания должно быть выполнено в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии.
• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность

• Согласие мужчин и женщин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью с низкой зависимостью от пользователя или воздерживаться от гетеросексуальной активности за 4 недели до первой дозы лечения в течение всего периода исследуемого лечения и от 3 (мужчины) до 4 (женщины) месяцев от последняя доза лечения

  • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины).
• Кроме того, субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы с начала лечения в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения.

Критерий исключения:

• Предыдущая аллогенная трансплантация клеток
• Предшествующее лечение пембролизумабом
• Ранее рефрактерный к лечению децитабином + венетоклаксом (т.е. прогрессировали через терапию без предварительного достижения хотя бы частичного ответа)
• Системная стероидная терапия или любая другая форма иммунодепрессантов.
• Вакцинация живым вирусом или живым аттенуированным вирусом в течение 30 дней после начала запланированного лечения. Допускается введение убитых вакцин.
• Предшествующее лечение любым другим средством против белка запрограммированной гибели клеток-1 (анти-PD-1), лигандом PD-1 (PD-L1) или лигандом PD-2 (PD-L2) или антителом, нацеленным на другие иммунорегуляторные рецепторы или механизмы
• Предшествующая терапия антителами к CD137, анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб), деносумабом или любыми другими антителами или препаратами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек

• Текущее или планируемое использование других исследуемых агентов, противоопухолевых, биологических или химиотерапевтических агентов в течение периода исследуемого лечения или в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня протокольной терапии, за следующим исключением:

  • Гидроксимочевина разрешена перед лечением венетоклаксом и в течение 2 цикла для контроля быстро прогрессирующего лейкоза.
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до 1-го дня приема венетоклакса
• Грейпфрут, продукты из грейпфрута, апельсины Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболы, употребляемые в течение 3 дней до первой дозы венетоклакса
• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=<2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Одновременное использование кортикостероидов (исключение: разрешены назальные или местные кортикостероиды или физиологические уровни для заместительной терапии стероидами)
• Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF) или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение другим моноклональным антителом (мАт)
• Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)

• Следующие сердечные заболевания:

  • Нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] или класс II с недавней декомпенсацией, требующей госпитализации или направления в клинику сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до скрининга)
  • Острый коронарный синдром и/или реваскуляризация (например, аортокоронарное шунтирование, стент) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата заболевание > 6 месяцев до скрининга и медикаментозное лечение
• Легочная дисфункция, например неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший назначения стероидов, или текущий пневмонит, или идиопатический легочный фиброз. Примечание. Допустимые легочные заболевания ограничены легкой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), контролируемой астмой, разрешенной бактериальной или грибковой пневмонией или предшествующей легочной эмболией (ТЭЛА), которая была компенсирована.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (допускается заместительная терапия при дефиците гормонов)
• Неконтролируемая активная инфекция, требующая терапии
• Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Симптоматический асцит или плевральный выпот
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Только женщины: беременные или кормящие грудью
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)