Étude des cellules T exprimant le récepteur de l'antigène chimérique anti-CD33 (CD33CART) chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent être atteints de LAM CD33+ en deuxième rechute ou plus, en rechute post-transplantation, ou avoir démontré une maladie réfractaire à la chimiothérapie (définitions dans les critères 2c) pour pouvoir participer à cet essai.

2. État de la maladie au moment de l'inscription :

   1. Les sujets en deuxième rechute ou plus seront éligibles avec une rechute définie comme > 5 % de blastes (moelle osseuse) après la deuxième rémission complète documentée
   2. Tout degré de maladie détectable après la greffe sera éligible (avec confirmation par cytométrie en flux de la leucémie myéloïde CD33 + d'au moins 0,1 %)
   3. La maladie réfractaire est définie comme une atteinte persistante de la moelle osseuse avec > 5 % de blastes après deux cycles de chimiothérapie d'induction pour les patients lors de la présentation initiale ou > 5 % de blastes médullaires après un cycle de chimiothérapie de réinduction pour les patients en rechute
3. L'expression de CD33 doit être détectée sur plus de 50 % des cellules malignes par immunohistochimie ou supérieure à 80 % par cytométrie en flux
4. Âge : supérieur ou égal à 1 an et inférieur ou égal à 35 ans au moment de l'inscription.
5. Tous les sujets doivent avoir un donneur HCT allogénique identifié avec un plan pour procéder au conditionnement HCT dans les 6 à 8 semaines suivant la perfusion de cellules CD33CART.
6. Les patients ayant déjà reçu deux greffes allogéniques de cellules souches de donneur doivent être médicalement aptes à recevoir une troisième greffe allogénique de cellules souches de donneur
7. Indice de performance : ≥ 50 % (pour les sujets > 16 ans, utiliser Karnofsky ≥ 50 % ; sujets < 16 ans : échelle de Lansky ≥ 50 %) Sujets incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant sera considéré comme ambulatoire aux fins du calcul de la note de performance ;

8. Fonction organique adéquate telle que définie par :

   1. Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % ou raccourcissement fractionnaire ≥ 28 %
   2. Fonction pulmonaire : saturation initiale en oxygène > 92 % à l'air ambiant au repos

   3. Fonction hépatique :

      • Bilirubine totale < grade 2 bilirubine CTCAE version 5 (<3 x LSN) (sauf en cas de sujets avec maladie de Gilbert documentée > 3 x LSN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x LSN institutionnelle (< grade 3)
   4. Fonction rénale : la créatinine sérique doit être ≤ 1,2 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est supérieure à 1,2 x LSN, le patient doit avoir une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (mesurée par un échantillon d'urine de 24 heures ou un DFG radio-isotopique).
9. Les sujets âgés de ≥ 18 ans doivent avoir la capacité de donner un consentement éclairé conformément aux exigences réglementaires et institutionnelles locales applicables. L'autorisation du tuteur légal doit être obtenue pour les sujets de moins de 18 ans. Les sujets pédiatriques seront inclus dans la discussion adaptée à l'âge afin d'obtenir l'assentiment ; Les adultes atteints de troubles cognitifs incapables de donner leur consentement et ceux atteints du syndrome de Down sont également éligibles à ce protocole
10. Inscription au protocole NMDP : Protocole pour une base de données de recherche sur la transplantation de cellules hématopoïétiques, les autres thérapies cellulaires et les lésions de toxicité médullaire.

Critère d'exclusion:

1. Sujets atteints de chloromes du SNC ou de maladie du SNC 3 détectés par radiologie (présence de ≥ 5/μL de globules blancs (WBC) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et cytospin positif pour les blastes [en l'absence de ponction lombaire traumatique] et/ou clinique des signes de leucémie du SNC tels qu'une paralysie du nerf crânien due à une maladie active). Les sujets atteints de leucémie du SNC correctement traitée sont éligibles
2. Hyperleucocytose (≥ 50 000 blastes/μL) ou maladie à évolution rapide qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, compromettrait la capacité à terminer le traitement à l'étude
3. Grossesse (un test de grossesse sérique ou urinaire négatif doit être obtenu au moment de l'inscription pour les femmes en âge de procréer et à répéter 72 heures avant le régime de chimiothérapie lymphodéplétive)
4. Allaitement maternel
5. Sujets féminins sexuellement actifs en âge de procréer et sujets masculins en âge de procréer et qui ne souhaitent pas pratiquer le contrôle des naissances au moment de l'inscription et pendant quatre mois après avoir reçu le régime préparatif de lymphodéplétion
6. Infection virale, bactérienne ou fongique active ou non contrôlée. Peut recevoir un traitement continu pour une infection contrôlée

7. Traitement antérieur récent :

   1. Lors de l'inscription au traitement :

      Les patients peuvent être sous chimiothérapie d'intensité plus faible (par exemple, ITK, vénétoclax, hydroxyurée, azacytidine, décitabine ou agents similaires) au moment de l'inscription pour prévenir la progression de la maladie. Il n'y a aucune restriction de temps de chimiothérapie intrathécale pour l'inscription.

   2. Avant l'aphérèse : les périodes de sevrage suivantes s'appliquent avant l'aphérèse

   je. Chimiothérapie systémique ≤ 14 jours à l'exception de :

   • Hydroxyurée : 1 jour

   • Azacytidine/décitabine et/ou vénétoclax : 7 jours

     • Chimiothérapie intrathécale ≥ 3 jours
     • Inhibiteurs de la tyrosine kinase : 3 demi-vies ou 7 jours, selon la période la plus courte
     • Inhibiteurs de points de contrôle ou thérapies à base d'anticorps : 3 demi-vies
     • Agents anticancéreux expérimentaux : 28 jours
     • Clofarabine ou nitrosureas : 42 jours
     • Thérapie aux stéroïdes : non autorisée, sauf si elle est égale ou inférieure aux doses physiologiques (p. ex., remplacement de l'hydrocortisone pour une insuffisance surrénalienne antérieure)
     • Radiothérapie : la radiothérapie (y compris le SNC) doit avoir été effectuée au moins 21 jours avant l'aphérèse, à l'exception de l'absence de restriction de temps si le volume de moelle osseuse traité est inférieur à 10 % et que le sujet présente une maladie mesurable/évaluable en dehors de la champ de rayonnement.
     • Thérapie par CAR T-cell : exclue à moins d'au moins 30 jours d'une perfusion antérieure de CAR T-cell et sans cellules CAR T circulantes détectables

8. Les sujets ayant des antécédents d'une seule greffe de cellules souches allogéniques sont exclus si :

   1. Les sujets sont à moins de 100 jours post-transplantation OU
   2. Les sujets présentent des signes de GVHD active en cours et prennent des agents immunosuppresseurs (> 0,5 mg/kg/équivalents de méthylprednisolone ou autre immunosuppresseur pour le traitement de la GVHD) OU
   3. Les sujets ont reçu DLI dans les 30 jours précédant l'inscription OU
   4. Les sujets sont sous immunosuppression active pour la prophylaxie GVHD (doivent être arrêtés pendant 30 jours avant l'inscription)

9. Infection par le VIH/VHB/VHC :

   1. Séropositif pour le VIH 1 ou 2 (Les sujets séropositifs courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront menées à l'avenir chez des sujets recevant une thérapie antirétrovirale combinée si les résultats de l'étude indiquent une efficacité)
   2. Séropositif pour l'hépatite C ou positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAG)
10. Maladie intercurrente non contrôlée, symptomatique, y compris, mais sans s'y limiter, une infection, une insuffisance cardiaque congestive, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ou, de l'avis du site IP, poserait un risque inacceptable au sujet

11. La deuxième malignité active ne sera pas éligible avec les exceptions suivantes :

    1. Tumeur maligne myéloïde CD33 + liée au traitement ou secondaire pouvant potentiellement bénéficier de CD33CART (qui peut être envisagée pour l'inscription),
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus (qui peut être considéré pour l'inscription),
    3. Le sujet est en rémission d'une deuxième tumeur maligne antérieure (qui peut être envisagée pour l'inscription).
12. Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave et immédiate attribuée à des composés de composition chimique ou biologique similaire à tout agent utilisé dans l'étude ou dans la fabrication des cellules (c.-à-d. gentamicine).