Studie av anti-CD33 chimära antigenreceptoruttryckande T-celler (CD33CART) hos barn och unga vuxna med återfall/refraktär akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste ha CD33+ AML i andra eller större skov, återfall efter transplantation, eller ha uppvisat kemoterapirefraktär sjukdom (definitioner i kriteriet 2c) för att vara berättigade att delta i denna studie.

2. Sjukdomsstatus vid tidpunkten för registrering:

   1. Försökspersoner i andra eller större skov kommer att vara berättigade med återfall definierat som >5 % blaster (benmärg) efter andra dokumenterade fullständig remission
   2. Varje grad av detekterbar sjukdom efter transplantationsåterfall kommer att vara berättigad (med flödescytometrisk bekräftelse av CD33+ myeloid leukemi på minst 0,1 %)
   3. Refraktär sjukdom definieras som ihållande benmärgspåverkan med >5 % blaster efter två kurer av induktionskemoterapi för patienter vid initial presentation eller >5 % benmärgsblaster efter en kur med återinduktion av kemoterapi för patienter i återfall
3. CD33-uttryck måste detekteras på mer än 50 % av de maligna cellerna med immunhistokemi eller mer än 80 % med flödescytometri
4. Ålder: Högre än eller lika med 1 års ålder och mindre än eller lika med 35 år vid tidpunkten för registreringen.
5. Alla försökspersoner måste ha en allogen HCT-givare identifierad med en plan för att fortsätta till HCT-konditionering inom 6-8 veckor efter CD33CART-cellinfusion.
6. Patienter med två tidigare allogena donatorstamcellstransplantationer måste vara medicinskt lämpliga för en tredje allogen donatorstamcellstransplantation
7. Prestationsstatus: ≥ 50 % (för försökspersoner > 16 år använd Karnofsky ≥ 50 %; försökspersoner < 16 år: Lansky-skala ≥ 50 %) Försökspersoner som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter upprätt i rullstol kommer att betraktas som ambulerande i syfte att beräkna prestationspoängen;

8. Adekvat organfunktion enligt definitionen av:

   1. Hjärtfunktion: vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % eller fraktionerad förkortning ≥ 28 %
   2. Lungfunktion: baseline syremättnad > 92 % på rumsluft i vila

   3. Leverfunktion:

      • Totalt bilirubin < grad 2 bilirubin CTCAE version 5 (<3 x ULN) (förutom i fall av patienter med dokumenterad Gilberts sjukdom > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x institutionell ULN (< grad 3)
   4. Njurfunktion: Serumkreatinin måste vara ≤ 1,2 x institutionell övre normalgräns (ULN) beroende på ålder. Om serumkreatininet är större än 1,2 x ULN måste patienten ha en kreatininclearance (CrCl) ≥ 70mL/min/1,73 m2 (mätt med 24-timmarsurinprov eller radioisotop GFR).
9. Försökspersoner ≥ 18 år måste ha förmågan att ge informerat samtycke enligt tillämpliga regulatoriska och lokala institutionella krav. Målsmans tillstånd måste erhållas för försökspersoner < 18 år. Pediatriska ämnen kommer att inkluderas i åldersanpassad diskussion för att erhålla samtycke; Vuxna med kognitiv funktionsnedsättning som inte kan samtycka och de med Downs syndrom är också berättigade till detta protokoll
10. Inskrivning i NMDP-protokollet: Protokoll för en forskningsdatabas för hematopoetisk celltransplantation, andra cellterapier och märgtoxicitetsskador.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner med radiologiskt detekterade CNS-klorom eller CNS 3-sjukdom (närvaro av ≥ 5/μL vita blodkroppar (WBC) i cerebral spinalvätska (CSF) och cytospin-positiv för blaster [i frånvaro av en traumatisk lumbalpunktion] och/eller klinisk tecken på CNS-leukemi såsom kranialnervspares från aktiv sjukdom). Patienter med adekvat behandlad CNS-leukemi är berättigade
2. Hyperleukocytos (≥ 50 000 blaster/μL) eller snabbt progressiv sjukdom som enligt utredarens och sponsorns uppskattning skulle äventyra förmågan att fullfölja studieterapin
3. Graviditet (negativt serum- eller uringraviditetstest måste tas vid tidpunkten för inskrivningen för kvinnor i fertil ålder och ska upprepas 72 timmar före lymfodpletterande kemoterapibehandling)
4. Amning
5. Sexuellt aktiva kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner som är i fertil ålder och är ovilliga att utöva preventivmedel vid tidpunkten för inskrivningen och i fyra månader efter att de fått den förberedande lymfodpletionen
6. Aktiv eller okontrollerad virus-, bakterie- eller svampinfektion. Kan få pågående behandling för kontrollerad infektion

7. Senaste tidigare terapi:

   1. Vid behandlingsregistrering:

      Patienter kan vara på lägre intensitet kemoterapi (t.ex. TKI, venetoclax, hydroxiurea, azacytidin, decitabin eller liknande medel) vid tidpunkten för inskrivningen för att förhindra sjukdomsprogression. Det finns ingen tidsbegränsning för intratekal kemoterapi för inskrivning.

   2. Före aferes: Följande uttvättningsperioder gäller före aferes

   i. Systemisk kemoterapi ≤ 14 dagar med undantag av:

   • Hydroxyurea: 1 dag

   • Azacytidin/decitabin och/eller venetoclax: 7 dagar

     • Intratekal kemoterapi ≥ 3 dagar
     • Tyrosinkinashämmare: 3 halveringstider eller 7 dagar, beroende på vilket som är kortast
     • Checkpoint-hämmare eller antikroppsbaserade terapier: 3 halveringstider
     • Undersökande antineoplastiska medel: 28 dagar
     • Clofarabin eller nitroureas: 42 dagar
     • Steroidbehandling: Inte tillåtet om inte vid eller under fysiologiska doser (t.ex. hydrokortisonersättning för tidigare binjurebarksvikt)
     • Strålbehandling: Strålbehandling (inklusive CNS) måste ha avslutats minst 21 dagar före aferes med undantag för ingen tidsbegränsning om volymen av benmärg som behandlas är mindre än 10 % och patienten även har en mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålningsfält.
     • CAR T-cellsbehandling: Utesluten såvida inte minst 30 dagar efter föregående CAR T-cellsinfusion och utan detekterbara cirkulerande CAR T-celler

8. Försökspersoner med en historia av en enda allogen stamcellstransplantation exkluderas om:

   1. Försökspersoner är mindre än 100 dagar efter transplantation ELLER
   2. Försökspersoner har bevis på pågående aktiv GVHD och tar immunsuppressiva medel (>0,5 mg/kg/metylprednisolonekvivalenter eller annan immunsuppression för GVHD-behandling) ELLER
   3. Försökspersoner har fått DLI inom 30 dagar före registreringen ELLER
   4. Försökspersoner är på aktiv immunsuppression för GVHD-profylax (måste vara avstängd i 30 dagar före inskrivning)

9. HIV/HBV/HCV-infektion:

   1. Seropositiv för HIV 1 eller 2 (försökspersoner med HIV löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på försökspersoner som får antiretroviral kombinationsterapi i framtiden om studieresultat indikerar effektivitet)
   2. Seropositiv för Hepatit C eller positiv för Hepatit B ytantigen (HbsAG)
10. Okontrollerad, symtomatisk, interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till infektion, kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller enligt platsens PI skulle utgöra en oacceptabel risk till ämnet

11. Aktiv andra malignitet kommer inte att vara berättigad med följande undantag:

    1. Behandlingsrelaterad eller sekundär CD33+ myeloid malignitet som potentiellt kan dra nytta av CD33CART (som kan övervägas för inskrivning),
    2. Carcinom in situ i livmoderhalsen (som kan övervägas för inskrivning),
    3. Ämnet är i remission från en tidigare andra malignitet (som kan övervägas för inskrivning).
12. Historik med allvarlig, omedelbar överkänslighetsreaktion som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning till något medel som används i studier eller vid tillverkning av cellerna (d.v.s. gentamicin).