Studie van anti-CD33 chimere antigeenreceptor tot expressie brengende T-cellen (CD33CART) bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten CD33+ AML hebben met een tweede of grotere recidief, een recidief na transplantatie of een aangetoonde chemotherapie-refractaire ziekte hebben (definities in criterium 2c) om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek.

2. Ziektestatus op het moment van inschrijving:

   1. Proefpersonen met een tweede of grotere terugval komen in aanmerking met terugval gedefinieerd als >5% blasten (beenmerg) na tweede gedocumenteerde volledige remissie
   2. Elke mate van detecteerbare ziekte na transplantatie komt in aanmerking (met flowcytometrische bevestiging van CD33+ myeloïde leukemie van ten minste 0,1%)
   3. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als aanhoudende beenmergbetrokkenheid met >5% blasten na twee kuren inductiechemotherapie voor patiënten bij eerste presentatie of >5% beenmergblasten na één kuur herinductiechemotherapie voor patiënten met recidief
3. CD33-expressie moet worden gedetecteerd op meer dan 50% van de kwaadaardige cellen door immunohistochemie of meer dan 80% door flowcytometrie
4. Leeftijd: ouder dan of gelijk aan 1 jaar en jonger dan of gelijk aan 35 jaar op het moment van inschrijving.
5. Alle proefpersonen moeten een allogene HCT-donor hebben die is geïdentificeerd met een plan om binnen 6-8 weken na CD33CART-celinfusie over te gaan tot HCT-conditionering.
6. Patiënten met twee eerdere allogene donorstamceltransplantaties moeten medisch geschikt zijn voor een derde allogene donorstamceltransplantatie
7. Prestatiestatus: ≥ 50% (voor proefpersonen > 16 jaar gebruiken Karnofsky ≥ 50%; proefpersonen < 16 jaar: Lansky-schaal ≥ 50%) Proefpersonen die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die rechtop in een rolstoel zitten wordt voor de berekening van de prestatiescore als ambulant beschouwd;

8. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45% of fractionele verkorting ≥28%
   2. Longfunctie: basislijn zuurstofverzadiging > 92% op kamerlucht in rust

   3. Leverfunctie:

      • Totaal bilirubine < graad 2 bilirubine CTCAE versie 5 (<3 x ULN) (behalve bij proefpersonen met gedocumenteerde ziekte van Gilbert > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x institutionele ULN (< graad 3)
   4. Nierfunctie: Serumcreatinine moet ≤ 1,2 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) zijn, afhankelijk van de leeftijd. Als het serumcreatinine hoger is dan 1,2 x ULN, moet de patiënt een creatinineklaring (CrCl) hebben van ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (gemeten met een 24-uurs urinemonster of radio-isotoop GFR).
9. Proefpersonen ≥ 18 jaar moeten de mogelijkheid hebben om geïnformeerde toestemming te geven volgens de toepasselijke wettelijke en lokale institutionele vereisten. Voor proefpersonen < 18 jaar moet toestemming van een wettelijke voogd worden verkregen. Pediatrische onderwerpen zullen worden opgenomen in discussies die geschikt zijn voor de leeftijd om instemming te verkrijgen; Volwassenen met cognitieve stoornissen die niet in staat zijn om toestemming te geven en mensen met het syndroom van Down komen ook in aanmerking voor dit protocol
10. Inschrijving in het NMDP-protocol: protocol voor een onderzoeksdatabase voor hematopoietische celtransplantatie, andere cellulaire therapieën en mergtoxiciteitsverwondingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met radiologisch gedetecteerde CZS-chloromen of CZS 3-ziekte (aanwezigheid van ≥ 5/μL witte bloedcellen (WBC's) in cerebrale spinale vloeistof (CSF) en cytospin-positief voor blasten [bij afwezigheid van een traumatische lumbaalpunctie] en/of klinische tekenen van CZS-leukemie, zoals hersenzenuwverlamming door actieve ziekte). Proefpersonen met adequaat behandelde CZS-leukemie komen in aanmerking
2. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blasten/μL) of snel voortschrijdende ziekte die volgens de inschatting van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen
3. Zwangerschap (negatieve serum- of urine-zwangerschapstest moet worden verkregen op het moment van inschrijving voor vrouwen die zwanger kunnen worden en moet 72 uur voorafgaand aan het chemotherapieschema voor lymfodepletie worden herhaald)
4. Borstvoeding
5. Seksueel actieve vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn anticonceptie toe te passen op het moment van inschrijving en gedurende vier maanden na ontvangst van het voorbereidingsregime voor lymfodepletie
6. Actieve of ongecontroleerde virale, bacteriële of schimmelinfectie. Krijgt mogelijk doorlopende therapie voor een gecontroleerde infectie

7. Recente eerdere therapie:

   1. Bij aanmelding voor behandeling:

      Patiënten kunnen op het moment van inschrijving chemotherapie met lagere intensiteit ondergaan (bijv. TKI's, venetoclax, hydroxyurea, azacytidine, decitabine of vergelijkbare middelen) om ziekteprogressie te voorkomen. Er is geen timingbeperking van intrathecale chemotherapie voor inschrijving.

   2. Voorafgaand aan de aferese: Voorafgaand aan de aferese gelden de volgende wash-out perioden

   i. Systemische chemotherapie ≤ 14 dagen met uitzondering van:

   • Hydroxyureum: 1 dag

   • Azacytidine/decitabine en/of venetoclax: 7 dagen

     • Intrathecale chemotherapie ≥ 3 dagen
     • Tyrosinekinaseremmers: 3 halfwaardetijden of 7 dagen, welke korter is
     • Checkpoint-remmers of op antilichamen gebaseerde therapieën: 3 halfwaardetijden
     • Onderzoek antineoplastische middelen: 28 dagen
     • Clofarabine of nitrosurea: 42 dagen
     • Steroïdtherapie: niet toegestaan ​​tenzij bij of onder fysiologische doses (bijv. Hydrocortison-vervanging voor eerdere bijnierinsufficiëntie)
     • Bestralingstherapie: bestralingstherapie (inclusief CZS) moet ten minste 21 dagen voorafgaand aan de aferese zijn voltooid, met uitzondering van geen tijdsbeperking als het volume van het behandelde beenmerg minder dan 10% is en de proefpersoon een meetbare/evalueerbare ziekte heeft buiten de stralingsveld.
     • CAR T-celtherapie: uitgesloten tenzij ten minste 30 dagen na eerdere CAR T-celinfusie en zonder detecteerbare circulerende CAR T-cellen

8. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een enkele allogene stamceltransplantatie worden uitgesloten als:

   1. Proefpersonen zijn minder dan 100 dagen na transplantatie OF
   2. Proefpersonen hebben bewijs van aanhoudend actieve GVHD en nemen immunosuppressieve middelen (>0,5 mg/kg/methylprednisolonequivalenten of andere immunosuppressieve middelen voor GVHD-behandeling) OF
   3. Proefpersonen hebben DLI ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving OF
   4. Proefpersonen ondergaan actieve immunosuppressie voor GVHD-profylaxe (moet 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving vrij zijn)

9. HIV/HBV/HCV-infectie:

   1. Seropositief voor hiv 1 of 2 (patiënten met hiv lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Er zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij proefpersonen die in de toekomst antiretrovirale combinatietherapie krijgen, als de onderzoeksresultaten de effectiviteit aangeven)
   2. Seropositief voor hepatitis C of positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAG)
10. Ongecontroleerde, symptomatische, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot infectie, congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of naar de mening van de locatie PI een onaanvaardbaar risico zouden vormen naar het onderwerp

11. Actieve tweede maligniteit komt niet in aanmerking met de volgende uitzonderingen:

    1. Behandelingsgerelateerde of secundaire CD33+ myeloïde maligniteit die potentieel baat kan hebben bij CD33CART (die in aanmerking kan komen voor inschrijving),
    2. Carcinoma in situ van de cervix (dat in aanmerking kan komen voor inschrijving),
    3. Proefpersoon is in remissie van een eerdere tweede maligniteit (die in overweging kan worden genomen voor inschrijving).
12. Voorgeschiedenis van ernstige, onmiddellijke overgevoeligheidsreacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen die worden gebruikt in onderzoek of bij de productie van de cellen (d.w.z. gentamicine).