Studio delle cellule T che esprimono il recettore dell'antigene chimerico anti-CD33 (CD33CART) in bambini e giovani adulti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere una LMA CD33+ in seconda o maggiore recidiva, recidiva post-trapianto o avere una malattia refrattaria alla chemioterapia dimostrata (definizioni nei criteri 2c) per poter partecipare a questo studio.

2. Stato della malattia al momento dell'arruolamento:

   1. I soggetti con una seconda o più recidiva saranno idonei con recidiva definita come >5% di blasti (midollo osseo) dopo la seconda remissione completa documentata
   2. Sarà ammissibile qualsiasi grado di recidiva post-trapianto di malattia rilevabile (con conferma citofluorimetrica di leucemia mieloide CD33+ di almeno lo 0,1%)
   3. La malattia refrattaria è definita come coinvolgimento persistente del midollo osseo con >5% di blasti dopo due cicli di chemioterapia di induzione per i pazienti alla presentazione iniziale o >5% di blasti del midollo osseo dopo un ciclo di chemioterapia di reinduzione per i pazienti in recidiva
3. L'espressione di CD33 deve essere rilevata su più del 50% delle cellule maligne mediante immunoistochimica o su più dell'80% mediante citometria a flusso
4. Età: maggiore o uguale a 1 anno di età e minore o uguale a 35 anni di età al momento dell'iscrizione.
5. Tutti i soggetti devono avere un donatore allogenico di HCT identificato con un piano per procedere al condizionamento HCT entro 6-8 settimane dall'infusione di cellule CD33CART.
6. I pazienti con due precedenti trapianti di cellule staminali da donatore allogenico devono essere idonei dal punto di vista medico per un terzo trapianto di cellule staminali da donatore allogenico
7. Performance status: ≥ 50% (per soggetti > 16 anni usare Karnofsky ≥ 50%; soggetti < 16 anni: scala Lansky ≥ 50%) Soggetti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono in posizione eretta su una sedia a rotelle saranno considerati ambulatoriali ai fini del calcolo del punteggio di prestazione;

8. Adeguata funzione d'organo come definita da:

   1. Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% o accorciamento frazionario ≥28%
   2. Funzione polmonare: saturazione di ossigeno al basale > 92% in aria ambiente a riposo

   3. Funzione epatica:

      • Bilirubina totale < bilirubina di grado 2 CTCAE versione 5 (<3 x ULN) (eccetto in caso di soggetti con malattia di Gilbert documentata > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x ULN istituzionale (< grado 3)
   4. Funzionalità renale: la creatinina sierica deve essere ≤ 1,2 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) in base all'età. Se la creatinina sierica è maggiore di 1,2 x ULN, il paziente deve avere una clearance della creatinina (CrCl) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (misurata mediante campione di urina delle 24 ore o radioisotopo GFR).
9. I soggetti di età ≥ 18 anni devono avere la capacità di fornire il consenso informato secondo i requisiti normativi e istituzionali locali applicabili. L'autorizzazione del tutore legale deve essere ottenuta per i soggetti < 18 anni di età. I soggetti pediatrici saranno inseriti in discussione adeguata all'età al fine di ottenere il consenso; Anche gli adulti con deficit cognitivo che non sono in grado di acconsentire e quelli con sindrome di Down possono beneficiare di questo protocollo
10. Iscrizione al protocollo NMDP: protocollo per un database di ricerca per il trapianto di cellule ematopoietiche, altre terapie cellulari e lesioni da tossicità del midollo.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con cloromi del SNC rilevati radiologicamente o malattia del SNC 3 (presenza di ≥ 5/μL di globuli bianchi (WBC) nel liquido cerebrospinale (CSF) e cytospin positivi per i blasti [in assenza di una puntura lombare traumatica] e/o clinicamente segni di leucemia del sistema nervoso centrale come una paralisi del nervo cranico da malattia attiva). Sono ammissibili i soggetti con leucemia del sistema nervoso centrale adeguatamente trattata
2. Iperleucocitosi (≥ 50.000 blasti/μL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio
3. Gravidanza (il test di gravidanza su siero o urina negativo deve essere ottenuto al momento dell'arruolamento per le donne in età fertile e da ripetere 72 ore prima del regime di chemioterapia linfodepletiva)
4. Allattamento al seno
5. Soggetti di sesso femminile sessualmente attivi in ​​età fertile e soggetti di sesso maschile che sono in età fertile e non sono disposti a praticare il controllo delle nascite al momento dell'arruolamento e per quattro mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione alla linfodeplezione
6. Infezione virale, batterica o fungina attiva o incontrollata. Potrebbe ricevere una terapia in corso per un'infezione controllata

7. Terapia precedente recente:

   1. Al momento dell'iscrizione al trattamento:

      I pazienti possono essere sottoposti a chemioterapia a bassa intensità (ad es. TKI, venetoclax, idrossiurea, azacitidina, decitabina o agenti simili) al momento dell'arruolamento per prevenire la progressione della malattia. Non vi è alcuna limitazione temporale della chemioterapia intratecale per l'arruolamento.

   2. Prima dell'aferesi: prima dell'aferesi si applicano i seguenti periodi di lavaggio

   io. Chemioterapia sistemica ≤ 14 giorni ad eccezione di:

   • Idrossiurea: 1 giorno

   • Azacitidina/decitabina e/o venetoclax: 7 giorni

     • Chemioterapia intratecale ≥ 3 giorni
     • Inibitori della tirosin-chinasi: 3 emivite o 7 giorni, qualunque sia il più breve
     • Inibitori del checkpoint o terapie basate su anticorpi: 3 emivite
     • Agenti antineoplastici sperimentali: 28 giorni
     • Clofarabina o nitrosuree: 42 giorni
     • Terapia steroidea: non consentita a meno che non sia pari o inferiore a dosi fisiologiche (p. es., sostituzione di idrocortisone per precedente insufficienza surrenalica)
     • Radioterapia: la radioterapia (incluso il sistema nervoso centrale) deve essere stata completata almeno 21 giorni prima dell'aferesi con l'eccezione di nessuna limitazione di tempo se il volume del midollo osseo trattato è inferiore al 10% e anche il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori del campo di radiazione.
     • Terapia con cellule CAR-T: esclusa a meno che non siano trascorsi almeno 30 giorni dalla precedente infusione di cellule CAR-T e senza cellule CAR-T circolanti rilevabili

8. I soggetti con una storia di un singolo trapianto di cellule staminali allogeniche sono esclusi se:

   1. I soggetti sono da meno di 100 giorni post-trapianto OPPURE
   2. I soggetti hanno evidenza di GVHD attiva in corso e stanno assumendo agenti immunosoppressori (>0,5 mg/kg/metilprednisolone equivalenti o altra immunosoppressione per il trattamento della GVHD) OPPURE
   3. I soggetti hanno ricevuto DLI entro 30 giorni prima dell'arruolamento OPPURE
   4. I soggetti sono in immunosoppressione attiva per la profilassi GVHD (devono essere fuori per 30 giorni prima dell'arruolamento)

9. Infezione da HIV/HBV/HCV:

   1. Sieropositivo per HIV 1 o 2 (i soggetti con HIV sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in soggetti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione in futuro qualora i risultati degli studi indichino l'efficacia)
   2. Sieropositivo per l'epatite C o positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAG)
10. Malattie incontrollate, sintomatiche, intercorrenti incluse ma non limitate a infezioni, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o, secondo il PI del sito, rappresenterebbero un rischio inaccettabile al soggetto

11. La seconda neoplasia attiva non sarà ammissibile con le seguenti eccezioni:

    1. Tumore mieloide CD33+ correlato al trattamento o secondario che potrebbe potenzialmente trarre beneficio da CD33CART (che può essere preso in considerazione per l'arruolamento),
    2. Carcinoma in situ della cervice (che può essere preso in considerazione per l'arruolamento),
    3. Il soggetto è in remissione da un precedente secondo tumore maligno (che può essere preso in considerazione per l'arruolamento).
12. Anamnesi di grave, immediata reazione di ipersensibilità attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a qualsiasi agente utilizzato nello studio o nella produzione delle cellule (es. gentamicina).