Estudio de células T que expresan el receptor de antígeno quimérico anti-CD33 (CD33CART) en niños y adultos jóvenes con leucemia mieloide aguda recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener LMA CD33+ en una segunda o mayor recaída, recaída posterior al trasplante o haber demostrado enfermedad resistente a la quimioterapia (definiciones en el criterio 2c) para ser elegibles para participar en este ensayo.

2. Estado de la enfermedad en el momento de la inscripción:

   1. Los sujetos en una segunda o mayor recaída serán elegibles con una recaída definida como >5 % de blastos (médula ósea) después de la segunda remisión completa documentada
   2. Cualquier grado de enfermedad detectable después del trasplante será elegible (con confirmación por citometría de flujo de leucemia mieloide CD33+ de al menos 0,1 %).
   3. La enfermedad refractaria se define como compromiso persistente de la médula ósea con >5 % de blastos después de dos ciclos de quimioterapia de inducción para pacientes en la presentación inicial o >5 % de blastos en la médula ósea después de un ciclo de quimioterapia de reinducción para pacientes en recaída.
3. La expresión de CD33 debe detectarse en más del 50 % de las células malignas mediante inmunohistoquímica o en más del 80 % mediante citometría de flujo.
4. Edad: Mayor o igual a 1 año de edad y menor o igual a 35 años de edad al momento de la inscripción.
5. Todos los sujetos deben tener un donante de HCT alogénico identificado con un plan para proceder al acondicionamiento de HCT dentro de las 6 a 8 semanas posteriores a la infusión de células CD33CART.
6. Los pacientes con dos trasplantes anteriores de células madre de donantes alogénicos deben estar médicamente aptos para un tercer trasplante de células madre de donantes alogénicos.
7. Estado funcional: ≥ 50% (para sujetos > 16 años use Karnofsky ≥ 50%; sujetos < 16 años: escala Lansky ≥ 50%) Sujetos que no pueden caminar debido a parálisis, pero que están erguidos en una silla de ruedas se considerará ambulatorio a efectos del cálculo de la puntuación de rendimiento;

8. Función adecuada del órgano definida por:

   1. Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 % o fracción de acortamiento ≥ 28 %
   2. Función pulmonar: saturación de oxígeno basal > 92% con aire ambiente en reposo

   3. Función hepática:

      • Bilirrubina total < bilirrubina de grado 2 CTCAE versión 5 (<3 x ULN) (excepto en el caso de sujetos con enfermedad de Gilbert documentada > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x ULN institucional (< grado 3)
   4. Función renal: La creatinina sérica debe ser ≤ 1,2 x el límite superior institucional de la normalidad (LSN) según la edad. Si la creatinina sérica es superior a 1,2 x LSN, el paciente debe tener un aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (medido mediante muestra de orina de 24 horas o TFG radioisótopo).
9. Los sujetos ≥ 18 años de edad deben tener la capacidad de dar su consentimiento informado de acuerdo con los requisitos normativos e institucionales locales aplicables. Se debe obtener el permiso del tutor legal para sujetos < 18 años de edad. Los temas pediátricos se incluirán en una discusión apropiada para la edad con el fin de obtener el asentimiento; Los adultos con deterioro cognitivo que no pueden dar su consentimiento y aquellos con síndrome de Down también son elegibles para este protocolo.
10. Inscripción en el protocolo NMDP: Protocolo para una base de datos de investigación para el trasplante de células hematopoyéticas, otras terapias celulares y lesiones por toxicidad de la médula.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con cloromas del SNC detectados radiológicamente o enfermedad del SNC 3 (presencia de ≥ 5/μL de glóbulos blancos (WBC) en líquido cefalorraquídeo (LCR) y citospin positivo para blastos [en ausencia de una punción lumbar traumática] y/o signos de leucemia del SNC, como parálisis de nervios craneales por enfermedad activa). Los sujetos con leucemia del SNC tratada adecuadamente son elegibles
2. Hiperleucocitosis (≥ 50 000 blastos/μL) o enfermedad rápidamente progresiva que, según la estimación del investigador y el patrocinador, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio
3. Embarazo (se debe obtener una prueba de embarazo negativa en suero u orina en el momento de la inscripción para mujeres en edad fértil y repetirse 72 horas antes del régimen de quimioterapia que reduce los linfocitos)
4. lactancia materna
5. Mujeres sexualmente activas en edad fértil y sujetos masculinos en edad fértil y que no estén dispuestos a practicar el control de la natalidad en el momento de la inscripción y durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio de reducción de linfocitos
6. Infección viral, bacteriana o fúngica activa o no controlada. Puede estar recibiendo terapia en curso para una infección controlada

7. Terapia previa reciente:

   1. En la inscripción al tratamiento:

      Los pacientes pueden estar recibiendo quimioterapia de menor intensidad (p. ej., TKI, venetoclax, hidroxiurea, azacitidina, decitabina o agentes similares) en el momento de la inscripción para prevenir la progresión de la enfermedad. No hay restricción de tiempo de quimioterapia intratecal para la inscripción.

   2. Antes de la aféresis: Los siguientes períodos de lavado se aplican antes de la aféresis

   i. Quimioterapia sistémica ≤ 14 días con la excepción de:

   • Hidroxiurea: 1 día

   • Azacitidina/decitabina y/o venetoclax: 7 días

     • Quimioterapia intratecal ≥ 3 días
     • Inhibidores de la tirosina quinasa: 3 vidas medias o 7 días, lo que sea más corto
     • Inhibidores de puntos de control o terapias basadas en anticuerpos: 3 vidas medias
     • Agentes antineoplásicos en investigación: 28 días
     • Clofarabina o nitrosureas: 42 días
     • Terapia con esteroides: no se permite a menos que sea en dosis fisiológicas o inferiores (p. ej., reemplazo de hidrocortisona por insuficiencia suprarrenal previa)
     • Radioterapia: la radioterapia (incluido el SNC) debe haberse completado al menos 21 días antes de la aféresis, con la excepción de que no hay restricción de tiempo si el volumen de médula ósea tratado es inferior al 10 % y además el sujeto tiene una enfermedad medible/evaluable fuera del campo de radiación
     • Terapia de células T con CAR: Excluida a menos que hayan pasado al menos 30 días desde la infusión previa de células T con CAR y sin células T con CAR circulantes detectables

8. Los sujetos con antecedentes de un solo trasplante alogénico de células madre están excluidos si:

   1. Los sujetos tienen menos de 100 días después del trasplante O
   2. Los sujetos tienen evidencia de EICH activa en curso y están tomando agentes inmunosupresores (>0,5 mg/kg/equivalentes de metilprednisolona u otro inmunosupresor para el tratamiento de la EICH) O
   3. Los sujetos han recibido DLI dentro de los 30 días anteriores a la inscripción O
   4. Los sujetos reciben inmunosupresión activa para la profilaxis de GVHD (deben estar fuera durante 30 días antes de la inscripción)

9. Infección por VIH/VHB/VHC:

   1. Seropositivos para VIH 1 o 2 (los sujetos con VIH tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento con terapia supresora de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en sujetos que reciben terapia antirretroviral combinada en el futuro si los resultados del estudio indican efectividad)
   2. Seropositivo para Hepatitis C o positivo para antígeno de superficie de Hepatitis B (HbsAG)
10. Enfermedad intercurrente, sintomática e incontrolada que incluye, entre otras, infección, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o que, en opinión del PI del sitio, representarían un riesgo inaceptable al tema

11. La segunda malignidad activa no será elegible con las siguientes excepciones:

    1. Cáncer mieloide CD33+ secundario o relacionado con el tratamiento que puede beneficiarse potencialmente de CD33CART (que puede considerarse para la inscripción),
    2. Carcinoma in situ del cuello uterino (que se puede considerar para la inscripción),
    3. El sujeto está en remisión de una segunda neoplasia maligna anterior (que puede considerarse para la inscripción).
12. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a cualquier agente utilizado en el estudio o en la fabricación de las células (es decir, gentamicina).