Tutkimus anti-CD33-kimeerisistä antigeenireseptoria ekspressoivista T-soluista (CD33CART) lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on uusiutunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöillä on oltava CD33+ AML toisessa tai suuremmassa pahenemisvaiheessa, transplantaation jälkeinen uusiutuminen tai heillä on oltava kemoterapiaresistentti sairaus (määritelmät kriteerissä 2c), jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen.

2. Sairaustila ilmoittautumishetkellä:

   1. Koehenkilöt, joilla on toinen tai suurempi relapsi, ovat kelvollisia relapsiin, joka määritellään > 5 % blastiksi (luuydin) toisen dokumentoidun täydellisen remission jälkeen
   2. Mikä tahansa havaittavissa oleva sairaus transplantaation jälkeen on kelvollinen (kun virtaussytometrinen CD33+-myelooisen leukemian vahvistus on vähintään 0,1 %)
   3. Refraktaarinen sairaus määritellään jatkuvaksi luuytimen häiriöksi, jossa on > 5 % blasteja kahden induktiokemoterapiajakson jälkeen potilailla, jotka saivat alkuvaiheen, tai > 5 % luuytimen blastihoidosta yhden reinduktiokemoterapiajakson jälkeen potilailla, joilla on uusiutuminen.
3. CD33:n ilmentyminen on havaittava yli 50 %:lla pahanlaatuisista soluista immunohistokemialla tai yli 80 %:lla virtaussytometrialla.
4. Ikä: Yli 1 vuoden ikä ja alle tai yhtä suuri kuin 35 vuoden ikä ilmoittautumishetkellä.
5. Kaikilla koehenkilöillä on oltava allogeeninen HCT-luovuttaja, jolla on suunnitelma jatkaa HCT-hoitoa 6-8 viikon kuluessa CD33CART-soluinfuusion jälkeen.
6. Potilaiden, joilla on kaksi aiempaa allogeenisen luovuttajan kantasolusiirtoa, tulee olla lääketieteellisesti kelvollisia kolmanteen allogeenisen luovuttajan kantasolusiirtoon
7. Suorituskykytila: ≥ 50 % (> 16-vuotiaille, Karnofsky ≥ 50 %; alle 16-vuotiaat: Lansky-asteikko ≥ 50 %) Koehenkilöt, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pystyasennossa pyörätuolissa katsotaan liikkuvaksi suorituspisteiden laskemista varten;

8. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 % tai fraktiaalinen lyheneminen ≥ 28 %
   2. Keuhkojen toiminta: happisaturaatio perustilanteessa > 92 % huoneen ilmasta levossa

   3. Maksan toiminta:

      • Kokonaisbilirubiini < asteen 2 bilirubiini CTCAE versio 5 (< 3 x ULN) (paitsi henkilöillä, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x laitoksen ULN (< luokka 3)
   4. Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniiniarvon on oltava ≤ 1,2 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan. Jos seerumin kreatiniini on yli 1,2 x ULN, potilaan kreatiniinipuhdistuman (CrCl) on oltava ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (mitattu 24 tunnin virtsanäytteellä tai radioisotooppi-GFR:llä).
9. 18-vuotiaiden ≥ koehenkilöiden on kyettävä antamaan tietoinen suostumus sovellettavien säännösten ja paikallisten laitosvaatimusten mukaisesti. Alle 18-vuotiaille on hankittava laillisen huoltajan lupa. Pediatriset aiheet sisällytetään iän mukaiseen keskusteluun hyväksynnän saamiseksi; Myös aikuiset, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta ja jotka eivät pysty suostumaan, ja Downin syndroomaa sairastavat ovat oikeutettuja tähän protokollaan.
10. Ilmoittautuminen NMDP-protokollaan: Hematopoieettisten solujen siirron, muiden soluhoitojen ja luuytimen toksisuusvaurioiden tutkimustietokannan protokolla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on radiologisesti havaittu keskushermoston klorooma tai CNS 3 -sairaus (valkosoluja ≥ 5/μL valkosoluja (WBC) aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja sytospin-positiivinen blastien suhteen [ilman traumaattista lannepunktiota] ja/tai kliininen keskushermostoleukemian merkit, kuten aktiivisesta sairaudesta johtuva kallohermon halvaus). Potilaat, joilla on riittävästi hoidettu keskushermoston leukemia, ovat kelvollisia
2. Hyperleukosytoosi (≥ 50 000 blastia/μl) tai nopeasti etenevä sairaus, joka tutkijan ja sponsorin arvion mukaan heikentäisi kykyä suorittaa tutkimushoito loppuun
3. Raskaus (negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti on hankittava ilmoittautumisen yhteydessä hedelmällisessä iässä oleville naisille, ja se on toistettava 72 tuntia ennen lymfaattia heikentävää kemoterapia-ohjelmaa)
4. Imetys
5. Seksuaalisesti aktiiviset hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt ja miespuoliset, jotka ovat hedelmällisessä iässä ja jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan ehkäisyä ilmoittautumisen yhteydessä ja neljään kuukauteen lymfodepletiovalmisteisen hoito-ohjelman saamisen jälkeen
6. Aktiivinen tai hallitsematon virus-, bakteeri- tai sieni-infektio. Saatat saada jatkuvaa hoitoa hallitun infektion vuoksi

7. Viimeaikainen aikaisempi terapia:

   1. Hoitoon ilmoittautumisen yhteydessä:

      Potilaat voivat saada heikomman intensiteetin kemoterapiaa (esim. TKI-lääkkeitä, venetoklaksia, hydroksiureaa, atsasytidiiniä, desitabiinia tai vastaavia aineita) ilmoittautumisajankohtana taudin etenemisen estämiseksi. Intratekaalisella kemoterapialla ei ole aikarajoitusta ilmoittautumiselle.

   2. Ennen afereesia: Seuraavat huuhtoutumisajat ovat voimassa ennen afereesia

   i. Systeeminen kemoterapia ≤ 14 päivää lukuun ottamatta:

   • Hydroksiurea: 1 päivä

   • Atsasytidiini/desitabiini ja/tai venetoklaksi: 7 päivää

     • Intratekaalinen kemoterapia ≥ 3 päivää
     • Tyrosiinikinaasin estäjät: 3 puoliintumisaikaa tai 7 päivää sen mukaan, kumpi on lyhyempi
     • Tarkistuspisteen estäjät tai vasta-ainepohjaiset hoidot: 3 puoliintumisaikaa
     • Tutkittavat antineoplastiset aineet: 28 päivää
     • Klofarabiini tai nitrosureat: 42 päivää
     • Steroidihoito: Ei sallittu, ellei fysiologisilla annoksilla tai alemmilla annoksilla (esim. hydrokortisonikorvaus aiemman lisämunuaisen vajaatoiminnan vuoksi)
     • Sädehoito: Sädehoito (mukaan lukien keskushermosto) on oltava saatu päätökseen vähintään 21 päivää ennen afereesia lukuun ottamatta aikarajoituksia, jos hoidettavan luuytimen tilavuus on alle 10 % ja myös tutkittavalla on mitattavissa oleva/arvioitavissa oleva sairaus hoidon ulkopuolella. säteilykenttä.
     • CAR T-soluhoito: Poissuljettu, ellei vähintään 30 päivää aikaisemmasta CAR T-soluinfuusiosta ja ilman havaittavissa olevia verenkierrossa olevia CAR T-soluja

8. Koehenkilöt, joilla on ollut yksittäinen allogeeninen kantasolusiirto, suljetaan pois, jos:

   1. Koehenkilöillä on alle 100 päivää siirrosta TAI
   2. Potilailla on todisteita jatkuvasta aktiivisesta GVHD:stä ja he käyttävät immunosuppressiivisia aineita (>0,5 mg/kg/metyyliprednisolonia ekvivalentteja tai muuta immunosuppressiota GVHD-hoitoon) TAI
   3. Koehenkilöt ovat saaneet DLI:n 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista TAI
   4. Koehenkilöillä on aktiivinen immunosuppressio GVHD-profylaksia varten (täytyy olla poissa 30 päivää ennen ilmoittautumista)

9. HIV/HBV/HCV-infektio:

   1. Seropositiivinen HIV 1:lle tai 2:lle (HIV-potilailla on lisääntynyt riski saada tappavia infektioita, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan jatkossa antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saaville henkilöille, jos tutkimustulokset osoittavat tehokkuutta.
   2. Seropositiivinen hepatiitti C:lle tai positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HbsAG)
10. Hallitsematon, oireellinen, väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, infektio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, psykiatrinen sairaus tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai paikan PI:n mielestä aiheuttaisivat kohtuuttoman riskin aiheeseen

11. Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain ei ole kelvollinen seuraavin poikkeuksin:

    1. Hoitoon liittyvä tai sekundaarinen CD33+-myelooinen pahanlaatuisuus, joka voi mahdollisesti hyötyä CD33CART-hoidosta (jota voidaan harkita ilmoittautumisen yhteydessä),
    2. Kohdunkaulan karsinooma in situ (jota voidaan harkita rekisteröintiä varten),
    3. Koehenkilö on remissiossa aiemmasta toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta (jota voidaan harkita rekisteröintiä varten).
12. Aiempi vakava, välitön yliherkkyysreaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin mitä tahansa tutkimuksessa tai solujen valmistuksessa käytettyä ainetta (esim. gentamysiini).