Studie av anti-CD33 kimære antigenreseptor-uttrykkende T-celler (CD33CART) hos barn og unge voksne med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner må ha CD33+ AML i andre eller større tilbakefall, post-transplantasjon tilbakefall, eller ha vist kjemoterapi-refraktær sykdom (definisjoner i kriterie 2c) for å være kvalifisert til å delta i denne studien.

2. Sykdomsstatus ved påmelding:

   1. Personer i andre eller større tilbakefall vil være kvalifisert med tilbakefall definert som >5 % eksplosjoner (benmarg) etter andre dokumenterte fullstendig remisjon
   2. Enhver grad av påvisbar sykdom etter transplantasjonstilbakefall vil være kvalifisert (med flowcytometrisk bekreftelse av CD33+ myeloid leukemi på minst 0,1 %)
   3. Refraktær sykdom er definert som vedvarende benmargspåvirkning med >5 % blaster etter to kurer med induksjonskjemoterapi for pasienter ved initial presentasjon eller >5 % benmargsblaster etter én kur med re-induksjonskjemoterapi for pasienter i tilbakefall
3. CD33-ekspresjon må påvises på mer enn 50 % av de ondartede cellene ved immunhistokjemi eller mer enn 80 % ved flowcytometri
4. Alder: Over eller lik 1 år og mindre enn eller lik 35 år ved innmelding.
5. Alle forsøkspersoner må ha en allogen HCT-donor identifisert med en plan for å fortsette til HCT-kondisjonering innen 6-8 uker etter CD33CART-celleinfusjon.
6. Pasienter med to tidligere allogene donorstamcelletransplantasjoner må være medisinsk skikket for en tredje allogen donorstamcelletransplantasjon
7. Prestasjonsstatus: ≥ 50 % (for forsøkspersoner > 16 år bruker Karnofsky ≥ 50 %; forsøkspersoner < 16 år: Lansky-skala ≥ 50 %) Personer som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som står oppreist i rullestol vil bli ansett som ambulerende med det formål å beregne prestasjonspoengsummen;

8. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av:

   1. Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % eller fraksjonell forkortelse ≥28 %
   2. Lungefunksjon: baseline oksygenmetning > 92 % på romluft i hvile

   3. Leverfunksjon:

      • Totalt bilirubin < grad 2 bilirubin CTCAE versjon 5 (<3 x ULN) (unntatt i tilfelle av personer med dokumentert Gilberts sykdom > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x institusjonell ULN (< grad 3)
   4. Nyrefunksjon: Serumkreatinin må være ≤ 1,2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) i henhold til alder. Hvis serumkreatinin er større enn 1,2 x ULN, må pasienten ha en kreatininclearance (CrCl) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (målt med 24-timers urinprøve eller radioisotop GFR).
9. Personer ≥ 18 år må ha evnen til å gi informert samtykke i henhold til gjeldende regulatoriske og lokale institusjonelle krav. Vergetillatelse må innhentes for forsøkspersoner < 18 år. Pediatriske emner vil bli inkludert i alderstilpasset diskusjon for å få samtykke; Voksne med kognitiv svikt som ikke er i stand til å samtykke og de med Downs syndrom er også kvalifisert for denne protokollen
10. Innmelding i NMDP-protokollen: Protokoll for en forskningsdatabase for hematopoietisk celletransplantasjon, andre celleterapier og margtoksisitetsskader.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med radiologisk påvist CNS-kloromer eller CNS 3-sykdom (tilstedeværelse av ≥ 5/μL hvite blodlegemer (WBC) i cerebral spinalvæske (CSF) og cytospin-positiv for blaster [i fravær av en traumatisk lumbalpunksjon] og/eller klinisk tegn på CNS-leukemi som en kranialnerveparese fra aktiv sykdom). Personer med tilstrekkelig behandlet CNS-leukemi er kvalifisert
2. Hyperleukocytose (≥ 50 000 blaster/μL) eller raskt progredierende sykdom som etter etterforskerens og sponsorens vurdering ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapien
3. Graviditet (negativ serum- eller uringraviditetstest må tas ved registrering for kvinner i fertil alder og skal gjentas 72 timer før lymfodepletterende kjemoterapiregime)
4. Amming
5. Seksuelt aktive kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner som er i fertil alder og ikke er villige til å praktisere prevensjon på tidspunktet for påmelding og i fire måneder etter å ha mottatt den forberedende lymfodeplesjonsregimet
6. Aktiv eller ukontrollert viral, bakteriell eller soppinfeksjon. Kan motta pågående behandling for kontrollert infeksjon

7. Nylig tidligere behandling:

   1. Ved påmelding til behandling:

      Pasienter kan være på kjemoterapi med lavere intensitet (f.eks. TKI, venetoklaks, hydroksyurea, azacytidin, decitabin eller lignende midler) på tidspunktet for registrering for å forhindre sykdomsprogresjon. Det er ingen tidsbegrensning for intratekal kjemoterapi for påmelding.

   2. Før aferese: Følgende utvaskingsperioder gjelder før aferese

   Jeg. Systemisk kjemoterapi ≤ 14 dager med unntak av:

   • Hydroxyurea: 1 dag

   • Azacytidin/decitabin og/eller venetoklaks: 7 dager

     • Intratekal kjemoterapi ≥ 3 dager
     • Tyrosinkinasehemmere: 3 halveringstider eller 7 dager, avhengig av hva som er kortest
     • Checkpoint-hemmere eller antistoffbaserte terapier: 3 halveringstider
     • Undersøkende antineoplastiske midler: 28 dager
     • Clofarabin eller nitrosureas: 42 dager
     • Steroidbehandling: Ikke tillatt med mindre ved eller under fysiologiske doser (f.eks. hydrokortisonerstatning for tidligere binyrebarksvikt)
     • Strålebehandling: Strålebehandling (inkludert CNS) må være fullført minst 21 dager før aferese med unntak av ingen tidsbegrensning dersom volumet av benmarg som behandles er mindre enn 10 % og pasienten også har målbar/evaluerbar sykdom utenfor strålingsfelt.
     • CAR T-cellebehandling: ekskludert med mindre det er minst 30 dager etter tidligere CAR T-celle infusjon og uten påvisbare sirkulerende CAR T-celler

8. Personer med en historie med en enkelt allogen stamcelletransplantasjon er ekskludert hvis:

   1. Personer er mindre enn 100 dager etter transplantasjon ELLER
   2. Personer har bevis på pågående aktiv GVHD og tar immunsuppressive midler (>0,5 mg/kg/metylprednisolonekvivalenter eller annen immunsuppresjon for GVHD-behandling) ELLER
   3. Emner har mottatt DLI innen 30 dager før påmelding ELLER
   4. Forsøkspersonene er på aktiv immunsuppresjon for GVHD-profylakse (må være av i 30 dager før påmelding)

9. HIV/HBV/HCV-infeksjon:

   1. Seropositiv for HIV 1 eller 2 (Forsøkspersoner med HIV har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Hensiktsmessige studier vil bli utført på personer som mottar antiretroviral kombinasjonsterapi i fremtiden hvis studieresultater indikerer effektivitet)
   2. Seropositiv for hepatitt C eller positiv for hepatitt B overflateantigen (HbsAG)
10. Ukontrollert, symptomatisk, interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til infeksjon, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravene eller etter oppfatningen av PI vil utgjøre en uakseptabel risiko til emnet

11. Aktiv andre malignitet vil ikke være kvalifisert med følgende unntak:

    1. Behandlingsrelatert eller sekundær CD33+ myeloid malignitet som potensielt kan ha nytte av CD33CART (som kan vurderes for påmelding),
    2. Karsinom in situ i livmorhalsen (som kan vurderes for påmelding),
    3. Subjektet er i remisjon fra en tidligere andre malignitet (som kan vurderes for påmelding).
12. Anamnese med alvorlig, umiddelbar overfølsomhetsreaksjon tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til alle midler brukt i studier eller i produksjonen av cellene (dvs. gentamicin).