Az anti-CD33 kiméra antigénreceptort expresszáló T-sejtek (CD33CART) vizsgálata visszaeső/refrakter akut mieloid leukémiában szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgálatban való részvételhez az alanyoknak CD33+ AML-ben kell szenvedniük második vagy nagyobb relapszusban, transzplantáció utáni relapszusban, vagy kemoterápia-refrakter betegséget kell mutatniuk (definíciók a 2c. kritériumban).

2. Betegség állapota a beiratkozáskor:

   1. A második vagy nagyobb relapszusban szenvedő alanyok a második dokumentált teljes remisszió után 5%-nál nagyobb blasztban (csontvelőben) meghatározott relapszusra jogosultak.
   2. A transzplantáció utáni relapszus bármely, kimutatható fokú betegsége alkalmas (a CD33+ mieloid leukémia áramlási citometriás megerősítésével legalább 0,1%)
   3. Refrakter betegség: tartós csontvelő-érintettség, több mint 5%-os blasztok két indukciós kemoterápiás kúra után a kezdeti betegeknél, vagy több mint 5%-os csontvelő-blasztok egy újraindukciós kemoterápiás kúra után relapszusban lévő betegeknél.
3. A CD33 expressziót a rosszindulatú sejtek több mint 50%-án immunhisztokémiával, vagy több mint 80%-án áramlási citometriával kell kimutatni.
4. Életkor: 1 éves vagy annál nagyobb, és 35 évesnél fiatalabb vagy egyenlő a beiratkozáskor.
5. Minden alanynak rendelkeznie kell egy allogén HCT donorral, aki a CD33CART sejtinfúziót követő 6-8 héten belül HCT kondicionálást tervez.
6. A korábban két allogén donor őssejt-transzplantáción átesett betegeknek egészségügyileg alkalmasnak kell lenniük egy harmadik allogén donor őssejt-transzplantációra
7. Teljesítmény státusz: ≥ 50% (16 évesnél idősebb alanyoknál Karnofsky ≥ 50%; 16 évnél fiatalabb alanyok: Lansky-skála ≥ 50%) Azok az alanyok, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de függőlegesen ülnek kerekesszékben ambulánsnak minősül a teljesítménypontszám kiszámítása céljából;

8. Megfelelő szervműködés, amelyet a következők határoznak meg:

   1. Szívműködés: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 45% vagy frakcionált rövidülés ≥ 28%
   2. Tüdőfunkció: a kiindulási oxigéntelítettség > 92% a szobalevegőn nyugalmi állapotban

   3. Májfunkció:

      • Összes bilirubin < 2. fokozatú bilirubin, CTCAE 5. verzió (<3 x ULN) (kivéve a dokumentált Gilbert-kórban szenvedő alanyok esetében, akiknek > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5x intézményi ULN (< 3. osztály)
   4. Vesefunkció: A szérum kreatininszintnek ≤ 1,2-szeresnek kell lennie a normál intézményi felső határának (ULN) az életkor szerint. Ha a szérum kreatinin értéke meghaladja a normálérték felső határának 1,2-szeresét, a beteg kreatinin-clearance-ének (CrCl) ≥ 70 ml/perc/1,73 m2-nek kell lennie (24 órás vizeletmintával vagy radioizotópos GFR-rel mérve).
9. A 18 évesnél idősebb alanyoknak képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására a vonatkozó szabályozási és helyi intézményi követelményeknek megfelelően. A 18 év alatti alanyok esetében törvényes gyám engedélye szükséges. A gyermekgyógyászati ​​témákat bevonják az életkornak megfelelő vitába a hozzájárulás megszerzése érdekében; Azok a kognitív károsodásban szenvedő felnőttek, akik nem tudnak beleegyezni, valamint a Down-szindrómás felnőttek szintén jogosultak erre a protokollra
10. Beiratkozás az NMDP protokollba: Protocol for a Research Database for Hematopoietic Cell Transplantation, Other Cellular Therapies and Marrow Toxicity Injuries.

Kizárási kritériumok:

1. Radiológiailag kimutatott központi idegrendszeri chloromában vagy CNS 3 betegségben szenvedő alanyok (≥ 5/μl fehérvérsejt (WBC) jelenléte a gerincvelői folyadékban (CSF) és blasztokra pozitív citoszpin [traumatikus lumbálpunkció hiányában] és/vagy klinikailag központi idegrendszeri leukémia jelei, mint például az aktív betegség következtében fellépő agyidegbénulás). A megfelelően kezelt központi idegrendszeri leukémiában szenvedő alanyok jogosultak
2. Hiperleukocitózis (≥ 50 000 blast/μL) vagy gyorsan progresszív betegség, amely a vizsgáló és a szponzor becslése szerint veszélyeztetné a vizsgálati terápia befejezésének képességét
3. Terhesség (negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell készíteni a beiratkozáskor fogamzóképes korú nőknél, és meg kell ismételni 72 órával a nyirokcsomó-csökkentő kemoterápiás kezelés előtt)
4. Szoptatás
5. Szexuálisan aktív, fogamzóképes női alanyok és olyan férfi alanyok, akik fogamzóképes korban vannak, és nem hajlandók fogamzásgátlást gyakorolni a felvételkor és négy hónapig a limfodepléciós előkészítő kezelés alatt
6. Aktív vagy kontrollálatlan vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés. Lehetséges, hogy folyamatos terápiát kap az ellenőrzött fertőzés miatt

7. Legutóbbi korábbi terápia:

   1. A kezelésre való bejelentkezéskor:

      A betegség progressziójának megelőzése érdekében a betegek alacsonyabb intenzitású kemoterápiában részesülhetnek (például TKI-k, venetoclax, hidroxi-karbamid, azacitidin, decitabin vagy hasonló szerek). Az intratekális kemoterápia beiratkozása esetén nincs időbeli korlátozás.

   2. Aferézis előtt: A következő kimosási időszakok érvényesek az aferézis előtt

   én. Szisztémás kemoterápia ≤ 14 nap, kivéve:

   • Hidroxi-karbamid: 1 nap

   • Azacitidin/decitabin és/vagy venetoclax: 7 nap

     • Intratekális kemoterápia ≥ 3 nap
     • Tirozin-kináz inhibitorok: 3 felezési idő vagy 7 nap, attól függően, hogy melyik a rövidebb
     • Ellenőrzőpont inhibitorok vagy antitest alapú terápiák: 3 felezési idő
     • Vizsgálati daganatellenes szerek: 28 nap
     • Klofarabin vagy nitrozureák: 42 nap
     • Szteroid terápia: Nem megengedett, kivéve, ha a fiziológiás dózisok vagy az alatt vannak (pl. hidrokortizon helyettesítés korábbi mellékvese-elégtelenség miatt)
     • Sugárterápia: A sugárkezelést (beleértve a központi idegrendszert is) legalább 21 nappal az aferézis előtt be kell fejezni, kivéve az időkorlátozást, ha a kezelt csontvelő térfogata kevesebb, mint 10%, és az alanynak mérhető/értékelhető betegsége van az aferézis előtt. sugárzási mező.
     • CAR T-sejt terápia: Kizárva, kivéve, ha legalább 30 nap telt el az előző CAR T-sejt infúziótól és kimutatható keringő CAR T-sejtek nélkül

8. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében egyszeri allogén őssejt-transzplantáció szerepel, kizárásra kerül, ha:

   1. Az alanyok kevesebb mint 100 nappal a transzplantáció után VAGY
   2. Az alanyoknál bizonyíték van folyamatban lévő aktív GVHD-re, és immunszuppresszív szereket szednek (>0,5 mg/kg/metilprednizolon-ekvivalens vagy egyéb immunszuppressziót a GVHD-kezeléshez) VAGY
   3. Az alanyok a beiratkozást megelőző 30 napon belül megkapták a DLI-t, VAGY
   4. Az alanyok aktív immunszuppresszióban vannak a GVHD profilaxis érdekében (a beiratkozás előtt 30 napig ki kell kapcsolni)

9. HIV/HBV/HCV fertőzés:

   1. Szeropozitív a HIV 1-re vagy 2-re (a HIV-fertőzött egyéneknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A jövőben megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő alanyokon, amennyiben a vizsgálati eredmények hatásosságot mutatnak.
   2. Szeropozitív a Hepatitis C-re vagy pozitív a Hepatitis B felszíni antigénre (HbsAG)
10. Nem kontrollált, tüneti, interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzést, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a pszichiátriai betegségeket vagy a szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy a helyszín PI véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentenek a tárgyhoz

11. Az aktív második rosszindulatú daganat a következő kivételekkel nem jogosult:

    1. Kezeléssel összefüggő vagy másodlagos CD33+ mieloid rosszindulatú daganat, amely potenciálisan előnyös lehet a CD33CART-ból (amely megfontolandó a felvétel során),
    2. méhnyak in situ karcinóma (amelyet figyelembe lehet venni a felvétel során),
    3. Az alany remisszióban van egy korábbi második rosszindulatú daganat miatt (amelyet megfontolhat a beiratkozásnál).
12. Súlyos, azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben, amely hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható, mint bármely, a vizsgálatban vagy a sejtek előállításában használt szernek (pl. gentamicin).