Studie T-buněk exprimujících chimérický antigenní receptor (CD33CART) u dětí a mladých dospělých s relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Aby byli jedinci způsobilí k účasti v této studii, musí mít CD33+ AML ve druhém nebo větším relapsu, potransplantačním relapsu nebo prokázat onemocnění refrakterní na chemoterapii (definice v kritériu 2c).

2. Stav onemocnění v době zápisu:

   1. Subjekty s druhým nebo větším relapsem budou způsobilé s relapsem definovaným jako >5 % blastů (kostní dřeň) po druhé dokumentované kompletní remisi
   2. Jakýkoli stupeň detekovatelného potransplantačního relapsu onemocnění bude způsobilý (s průtokovou cytometrií potvrzení CD33+ myeloidní leukémie alespoň 0,1 %)
   3. Refrakterní onemocnění je definováno jako přetrvávající postižení kostní dřeně s > 5 % blastů po dvou cyklech indukční chemoterapie u pacientů v počáteční fázi nebo > 5 % blastů v kostní dřeni po jednom cyklu reindukční chemoterapie u pacientů v relapsu
3. Exprese CD33 musí být detekována na více než 50 % maligních buněk imunohistochemicky nebo na více než 80 % pomocí průtokové cytometrie
4. Věk: Věk vyšší nebo rovný 1 roku a nižší nebo rovný 35 letům v době zápisu.
5. Všichni jedinci musí mít alogenního dárce HCT identifikovaného s plánem přistoupit ke kondicionování HCT během 6-8 týdnů po infuzi buněk CD33CART.
6. Pacienti se dvěma předchozími transplantacemi alogenních dárcovských kmenových buněk musí být zdravotně způsobilí pro třetí alogenní dárcovskou transplantaci kmenových buněk
7. Výkonnostní stav: ≥ 50 % (pro subjekty > 16 let užívají Karnofsky ≥ 50 %; subjekty < 16 let věku: Lanskyho škála ≥ 50 %) Subjekty, které nejsou schopny chodit kvůli paralýze, ale jsou vzpřímené na invalidním vozíku budou považovány za ambulantní pro účely výpočtu bodového hodnocení výkonu;

8. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována:

   1. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % nebo frakční zkrácení ≥ 28 %
   2. Plicní funkce: základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti v klidu

   3. Funkce jater:

      • Celkový bilirubin < bilirubin 2. stupně CTCAE verze 5 (<3 x ULN) (kromě případů subjektů s prokázanou Gilbertovou chorobou > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x institucionální ULN (< stupeň 3)
   4. Renální funkce: Sérový kreatinin musí být ≤ 1,2 x ústavní horní hranice normálu (ULN) podle věku. Pokud je sérový kreatinin vyšší než 1,2 x ULN, musí mít pacient clearance kreatininu (CrCl) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (měřeno 24hodinovým vzorkem moči nebo radioizotopovou GFR).
9. Subjekty ve věku ≥ 18 let musí mít schopnost dát informovaný souhlas v souladu s platnými regulačními a místními institucionálními požadavky. Osoby mladší 18 let musí získat povolení zákonného zástupce. Pediatrické subjekty budou zahrnuty do diskuse přiměřené věku, aby získaly souhlas; Dospělí s kognitivní poruchou, kteří nejsou schopni souhlasit, a lidé s Downovým syndromem jsou také způsobilí pro tento protokol
10. Zápis do protokolu NMDP: Protokol pro výzkumnou databázi pro transplantaci krvetvorných buněk, jiné buněčné terapie a poškození dřeně toxicitou.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s radiologicky zjištěnými chloromy CNS nebo onemocněním CNS 3 (přítomnost ≥ 5/μl bílých krvinek (WBC) v mozkomíšním moku (CSF) a cytospin pozitivní na blasty [bez traumatické lumbální punkce] a/nebo klinické známky leukémie CNS, jako je obrna hlavových nervů z aktivního onemocnění). Vhodné jsou subjekty s adekvátně léčenou leukémií CNS
2. Hyperleukocytóza (≥ 50 000 blastů/μl) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii
3. Těhotenství (negativní těhotenský test v séru nebo moči musí být získán v době zápisu u žen ve fertilním věku a musí být opakován 72 hodin před režimem lymfodepleční chemoterapie)
4. Kojení
5. Sexuálně aktivní ženské subjekty ve fertilním věku a muži, kteří jsou ve fertilním věku a nejsou ochotni praktikovat antikoncepci v době zápisu a po dobu čtyř měsíců po podání přípravného režimu pro lymfodepleci
6. Aktivní nebo nekontrolovaná virová, bakteriální nebo plísňová infekce. Může dostávat pokračující léčbu kontrolované infekce

7. Nedávná předchozí terapie:

   1. Při zápisu do léčby:

      Pacienti mohou být v době zařazení na chemoterapii s nižší intenzitou (např. TKI, venetoklax, hydroxymočovina, azacytidin, decitabin nebo podobná činidla), aby se zabránilo progresi onemocnění. Neexistuje žádné časové omezení pro intratekální chemoterapii pro zařazení.

   2. Před aferézou: Před aferézou platí následující vymývací období

   i. Systémová chemoterapie ≤ 14 dní s výjimkou:

   • Hydroxymočovina: 1 den

   • Azacytidin/decitabin a/nebo venetoklax: 7 dní

     • Intratekální chemoterapie ≥ 3 dny
     • Inhibitory tyrosinkinázy: 3 poločasy nebo 7 dní, podle toho, co je kratší
     • Inhibitory kontrolních bodů nebo terapie založené na protilátkách: 3 poločasy
     • Vyšetřovací antineoplastika: 28 dní
     • Klofarabin nebo nitromočoviny: 42 dní
     • Steroidní terapie: Není povolena, pokud nejsou podávány ve fyziologických dávkách nebo pod nimi (např. hydrokortizonová náhrada při předchozí adrenální insuficienci)
     • Radiační terapie: Radiační terapie (včetně CNS) musí být dokončena alespoň 21 dní před aferézou s výjimkou časového omezení, pokud je objem léčené kostní dřeně menší než 10 % a má-li subjekt měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo hranice radiační pole.
     • Léčba CAR T-buňkami: Vyloučena, pokud neuplynulo alespoň 30 dní od předchozí infuze CAR T-buněk a bez detekovatelných cirkulujících CAR T-buněk

8. Jedinci s anamnézou jedné alogenní transplantace kmenových buněk jsou vyloučeni, pokud:

   1. Subjekty jsou méně než 100 dní po transplantaci OR
   2. Subjekty mají důkaz o probíhající aktivní GVHD a užívají imunosupresiva (>0,5 mg/kg/ekvivalenty methylprednisolonu nebo jiné imunosuprese pro léčbu GVHD) NEBO
   3. Subjekty obdržely DLI do 30 dnů před zápisem NEBO
   4. Subjekty jsou na aktivní imunosupresi pro profylaxi GVHD (musí být mimo 30 dní před zařazením)

9. HIV/HBV/HCV infekce:

   1. Séropozitivní na HIV 1 nebo 2 (Jedinci s HIV mají zvýšené riziko smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. Pokud výsledky studie ukáží účinnost, budou v budoucnu provedeny příslušné studie u subjektů, které dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii.
   2. Séropozitivní na hepatitidu C nebo pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAG)
10. Nekontrolované, symptomatické, interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, infekce, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, psychiatrického onemocnění nebo sociálních situací, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo by podle názoru pracoviště PI představovalo nepřijatelné riziko k předmětu

11. Aktivní druhá malignita nebude způsobilá s následujícími výjimkami:

    1. Myeloidní malignita související s léčbou nebo sekundární CD33+ myeloidní malignita, která může potenciálně těžit z CD33CART (která může být zvážena pro zařazení),
    2. Karcinom in situ děložního čípku (který může být zvážen pro zařazení),
    3. Subjekt je v remisi předchozí druhé malignity (která může být zvážena pro zařazení).
12. Závažná, okamžitá hypersenzitivní reakce v anamnéze přisuzovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jakákoli činidla použitá při studiu nebo při výrobě buněk (tj. gentamicin).