Estudo de células T que expressam o receptor de antígeno quimérico anti-CD33 (CD33CART) em crianças e adultos jovens com leucemia mielóide aguda recidivante/refratária

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter CD33+ AML na segunda ou maior recaída, recaída pós-transplante ou ter demonstrado doença refratária à quimioterapia (definições no critério 2c) para serem elegíveis para participar deste estudo.

2. Situação da doença no momento da inscrição:

   1. Indivíduos na segunda ou maior recaída serão elegíveis com recaída definida como > 5% de blastos (medula óssea) após a segunda remissão completa documentada
   2. Qualquer grau de doença detectável após recidiva do transplante será elegível (com confirmação por citometria de fluxo de leucemia mielóide CD33+ de pelo menos 0,1%)
   3. A doença refratária é definida como envolvimento persistente da medula óssea com > 5% de blastos após dois ciclos de quimioterapia de indução para pacientes na apresentação inicial ou > 5% de blastos da medula óssea após um ciclo de quimioterapia de reindução para pacientes em recaída
3. A expressão de CD33 deve ser detectada em mais de 50% das células malignas por imunohistoquímica ou mais de 80% por citometria de fluxo
4. Idade: Maior ou igual a 1 ano e menor ou igual a 35 anos no ato da inscrição.
5. Todos os indivíduos devem ter um doador de HCT alogênico identificado com um plano para proceder ao condicionamento de HCT dentro de 6-8 semanas após a infusão de células CD33CART.
6. Pacientes com dois transplantes de células-tronco de doador alogênico anteriores devem estar clinicamente aptos para um terceiro transplante de células-tronco de doador alogênico
7. Status de desempenho: ≥ 50% (para indivíduos > 16 anos de idade, use Karnofsky ≥ 50%; indivíduos < 16 anos de idade: escala de Lansky ≥ 50%) Indivíduos incapazes de andar devido à paralisia, mas que estão eretos em uma cadeira de rodas será considerado ambulatório para fins de cálculo da nota de desempenho;

8. Função adequada do órgão, conforme definido por:

   1. Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 45% ou fração de encurtamento ≥28%
   2. Função pulmonar: saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente em repouso

   3. Função hepática:

      • Bilirrubina total < bilirrubina de grau 2 CTCAE versão 5 (<3 x LSN) (exceto no caso de indivíduos com doença de Gilbert documentada > 3 x LSN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x LSN institucional (< grau 3)
   4. Função renal: A creatinina sérica deve ser ≤ 1,2 x limite superior da normalidade institucional (ULN) de acordo com a idade. Se a creatinina sérica for superior a 1,2 x LSN, o paciente deve ter uma depuração de creatinina (CrCl) ≥ 70mL/min/1,73 m2 (medida por amostra de urina de 24 horas ou radioisótopo GFR).
9. Indivíduos com ≥ 18 anos de idade devem ter a capacidade de dar consentimento informado de acordo com os requisitos institucionais locais e regulatórios aplicáveis. A permissão do responsável legal deve ser obtida para indivíduos < 18 anos de idade. Sujeitos pediátricos serão incluídos em discussão apropriada à idade para obtenção de assentimento; Adultos com comprometimento cognitivo incapazes de consentir e aqueles com síndrome de Down também são elegíveis para este protocolo
10. Inscrição no protocolo NMDP: Protocolo para um Banco de Dados de Pesquisa para Transplante de Células Hematopoiéticas, Outras Terapias Celulares e Lesões por Toxicidade Medular.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com cloromas do SNC detectados radiologicamente ou doença do SNC 3 (presença de ≥ 5/μL de glóbulos brancos (WBCs) no líquido cefalorraquidiano (LCR) e citocentrifugação positiva para blastos [na ausência de punção lombar traumática] e/ou sinais de leucemia do SNC, como paralisia de nervo craniano por doença ativa). Indivíduos com leucemia do SNC tratada adequadamente são elegíveis
2. Hiperleucocitose (≥ 50.000 blastos/μL) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador e do patrocinador, comprometeria a capacidade de concluir a terapia do estudo
3. Gravidez (teste de gravidez de soro ou urina negativo deve ser obtido no momento da inscrição para mulheres com potencial para engravidar e deve ser repetido 72 horas antes do regime de quimioterapia linfodepletora)
4. Amamentação
5. Indivíduos do sexo feminino sexualmente ativos com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar e que não desejam praticar controle de natalidade no momento da inscrição e por quatro meses após receberem o regime preparatório de linfodepleção
6. Infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa ou descontrolada. Pode estar recebendo terapia contínua para infecção controlada

7. Terapia anterior recente:

   1. Na inscrição do tratamento:

      Os pacientes podem estar em quimioterapia de baixa intensidade (por exemplo, TKIs, venetoclax, hidroxiureia, azacitidina, decitabina ou agentes similares) no momento da inscrição para prevenir a progressão da doença. Não há restrição de tempo de quimioterapia intratecal para inscrição.

   2. Antes da aférese: Os seguintes períodos de wash-out se aplicam antes da aférese

   eu. Quimioterapia sistêmica ≤ 14 dias, com exceção de:

   • Hidroxiureia: 1 dia

   • Azacitidina/decitabina e/ou venetoclax: 7 dias

     • Quimioterapia intratecal ≥ 3 dias
     • Inibidores de tirosina quinase: 3 meias-vidas ou 7 dias, o que for menor
     • Inibidores de checkpoint ou terapias baseadas em anticorpos: 3 meias-vidas
     • Agentes antineoplásicos em investigação: 28 dias
     • Clofarabina ou nitrosureias: 42 dias
     • Terapia com esteróides: não permitida, a menos que em doses fisiológicas ou abaixo delas (por exemplo, reposição de hidrocortisona para insuficiência adrenal prévia)
     • Radioterapia: A radioterapia (incluindo CNS) deve ter sido concluída pelo menos 21 dias antes da aférese, com exceção de nenhuma restrição de tempo, se o volume de medula óssea tratado for inferior a 10% e também o indivíduo tiver doença mensurável/avaliável fora do campo de radiação.
     • Terapia com células CAR T: Excluída, a menos que pelo menos 30 dias após a infusão anterior de células CAR T e sem células CAR T circulantes detectáveis

8. Indivíduos com histórico de um único transplante alogênico de células-tronco são excluídos se:

   1. Os indivíduos têm menos de 100 dias após o transplante OU
   2. Os indivíduos têm evidências de GVHD ativo em andamento e estão tomando agentes imunossupressores (>0,5 mg/kg/equivalentes de metilprednisolona ou outra imunossupressão para tratamento de GVHD) OU
   3. Os indivíduos receberam DLI dentro de 30 dias antes da inscrição OU
   4. Os indivíduos estão em imunossupressão ativa para profilaxia de GVHD (devem estar fora por 30 dias antes da inscrição)

9. Infecção por HIV/HBV/HCV:

   1. Soropositivo para HIV 1 ou 2 (Indivíduos com HIV têm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em indivíduos recebendo terapia antirretroviral combinada no futuro, caso os resultados do estudo indiquem eficácia)
   2. Soropositivo para hepatite C ou positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAG)
10. Doença intercorrente, sintomática e descontrolada, incluindo, entre outros, infecção, insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou, na opinião do IP do centro, representariam um risco inaceitável ao assunto

11. A segunda malignidade ativa não será elegível com as seguintes exceções:

    1. Malignidade mielóide CD33+ secundária ou relacionada ao tratamento que pode potencialmente se beneficiar do CD33CART (que pode ser considerado para inscrição),
    2. Carcinoma in situ do colo do útero (que pode ser considerado para inscrição),
    3. O sujeito está em remissão de uma segunda malignidade anterior (que pode ser considerada para inscrição).
12. História de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a quaisquer agentes usados ​​no estudo ou na fabricação das células (ou seja, gentamicina).