Исследование анти-CD33 Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CD33CART), у детей и молодых людей с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь CD33+ AML во втором или более рецидиве, посттрансплантационном рецидиве или продемонстрировать рефрактерное к химиотерапии заболевание (определения в критериях 2c), чтобы иметь право участвовать в этом испытании.

2. Статус заболевания на момент регистрации:

   1. Субъекты со вторым или более высоким рецидивом будут иметь право на участие, если рецидив определяется как > 5% бластов (костный мозг) после второй документально подтвержденной полной ремиссии.
   2. Любая степень выявляемого рецидива заболевания после трансплантации будет приемлемой (с подтверждением проточной цитометрией CD33+ миелоидного лейкоза не менее 0,1%).
   3. Рефрактерное заболевание определяется как стойкое поражение костного мозга с > 5% бластов после двух курсов индукционной химиотерапии для пациентов с начальным проявлением или > 5% бластов костного мозга после одного курса повторной индукционной химиотерапии для пациентов с рецидивом.
3. Экспрессия CD33 должна быть обнаружена более чем на 50% злокачественных клеток с помощью иммуногистохимии или более чем на 80% с помощью проточной цитометрии.
4. Возраст: старше или равен 1 году и меньше или равен 35 годам на момент регистрации.
5. Все субъекты должны иметь аллогенного донора HCT, идентифицированного с планом перехода к кондиционированию HCT в течение 6-8 недель после инфузии клеток CD33CART.
6. Пациенты с двумя предыдущими трансплантациями аллогенных донорских стволовых клеток должны быть пригодными для третьей трансплантации аллогенных донорских стволовых клеток.
7. Состояние работоспособности: ≥ 50% (для субъектов старше 16 лет используйте шкалу Карновского ≥ 50%; для субъектов < 16 лет: шкала Лански ≥ 50%) Субъекты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в вертикальном положении в инвалидном кресле будет считаться амбулаторным для целей расчета оценки эффективности;

8. Адекватная функция органов, определяемая:

   1. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% или фракционное укорочение ≥28%
   2. Легочная функция: исходное насыщение кислородом > 92% на комнатном воздухе в состоянии покоя

   3. Функция печени:

      • Общий билирубин < 2 степени билирубина CTCAE версии 5 (<3 x ВГН) (за исключением случаев с подтвержденной болезнью Жильбера > 3 x ВГН)
      • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 5 x ВГН учреждения (< степени 3)
   4. Функция почек: креатинин сыворотки должен быть ≤ 1,2 x верхний предел нормы (ВГН) в зависимости от возраста. Если уровень креатинина в сыворотке превышает ВГН более чем в 1,2 раза, у пациента должен быть клиренс креатинина (КК) ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 (измеряемый с помощью 24-часовой пробы мочи или радиоизотопной СКФ).
9. Субъекты в возрасте ≥ 18 лет должны иметь возможность дать информированное согласие в соответствии с применимыми нормативными и местными институциональными требованиями. Для субъектов младше 18 лет необходимо получить разрешение законного опекуна. Педиатрические темы будут включены в соответствующее возрасту обсуждение, чтобы получить согласие; Взрослые с когнитивными нарушениями, которые не могут дать согласие, и лица с синдромом Дауна также имеют право на участие в этом протоколе.
10. Регистрация в протоколе NMDP: протокол для исследовательской базы данных по трансплантации гемопоэтических клеток, другим клеточным методам лечения и токсическим повреждениям костного мозга.

Критерий исключения:

1. Субъекты с рентгенологически выявленными хлоромами ЦНС или заболеванием ЦНС 3 (наличие ≥ 5/мкл лейкоцитов (лейкоцитов) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и положительным цитоспиновым анализом на бласты [при отсутствии травматической люмбальной пункции] и/или клиническими признаки лейкемии ЦНС, такие как паралич черепных нервов в результате активного заболевания). Субъекты с адекватно пролеченным лейкозом ЦНС имеют право
2. Гиперлейкоцитоз (≥ 50 000 бластов/мкл) или быстро прогрессирующее заболевание, которое, по оценке исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии.
3. Беременность (отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче должен быть получен во время регистрации для женщин детородного возраста и должен быть повторен за 72 часа до начала химиотерапии с лимфодеплетацией)
4. Грудное вскармливание
5. Сексуально активные субъекты женского пола, способные к деторождению, и субъекты мужского пола, способные к деторождению и не желающие применять противозачаточные средства во время регистрации и в течение четырех месяцев после получения схемы подготовки к лимфодеплеции.
6. Активная или неконтролируемая вирусная, бактериальная или грибковая инфекция. Может получать постоянную терапию от контролируемой инфекции

7. Недавняя предшествующая терапия:

   1. При записи на лечение:

      Пациенты могут проходить низкоинтенсивную химиотерапию (например, ИТК, венетоклакс, гидроксимочевина, азацитидин, децитабин или аналогичные препараты) на момент включения в исследование для предотвращения прогрессирования заболевания. Нет ограничений по времени интратекальной химиотерапии для включения в исследование.

   2. Перед аферезом: перед аферезом применяются следующие периоды вымывания.

   я. Системная химиотерапия ≤ 14 дней, за исключением:

   • Гидроксимочевина: 1 день

   • Азацитидин/децитабин и/или венетоклакс: 7 дней

     • Интратекальная химиотерапия ≥ 3 дней
     • Ингибиторы тирозинкиназы: 3 периода полувыведения или 7 дней, в зависимости от того, что короче
     • Ингибиторы контрольных точек или терапия на основе антител: 3 периода полувыведения
     • Исследовательские противоопухолевые препараты: 28 дней
     • Клофарабин или нитрозомочевины: 42 дня
     • Стероидная терапия: не разрешена, кроме как в физиологических дозах или ниже (например, заместительная терапия гидрокортизоном при предшествующей надпочечниковой недостаточности).
     • Лучевая терапия: Лучевая терапия (включая ЦНС) должна быть завершена по крайней мере за 21 день до афереза, за исключением случаев отсутствия ограничения по времени, если объем костного мозга, подвергаемого лечению, составляет менее 10%, а также у субъекта имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами радиационное поле.
     • Терапия CAR Т-клетками: Исключено, если не прошло не менее 30 дней после предшествующей инфузии CAR Т-клеток и без определяемых циркулирующих CAR Т-клеток

8. Субъекты с одной аллогенной трансплантацией стволовых клеток в анамнезе исключаются, если:

   1. Субъекты менее чем через 100 дней после трансплантации ИЛИ
   2. Субъекты имеют признаки продолжающейся активной РТПХ и принимают иммунодепрессанты (>0,5 мг/кг/эквиваленты метилпреднизолона или другие иммунодепрессанты для лечения РТПХ) ИЛИ
   3. Субъекты получили DLI в течение 30 дней до регистрации ИЛИ
   4. Субъекты находятся на активной иммуносупрессии для профилактики РТПХ (необходимо прекратить в течение 30 дней до регистрации)

9. ВИЧ/ВГВ/ВГС-инфекция:

   1. Серопозитивный на ВИЧ 1 или 2 (Субъекты с ВИЧ подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены на субъектах, получающих комбинированную антиретровирусную терапию в будущем, если результаты исследований покажут эффективность)
   2. Серопозитивный на гепатит С или положительный на поверхностный антиген гепатита В (HbsAG)
10. Неконтролируемое, симптоматическое, интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, инфекцию, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или, по мнению центра, ИП представляют неприемлемый риск к теме

11. Активное второе злокачественное новообразование не будет соответствовать критериям, за следующими исключениями:

    1. Связанное с лечением или вторичное миелоидное злокачественное новообразование CD33+, которое потенциально может получить пользу от CD33CART (которое может быть рассмотрено для включения),
    2. Карцинома in situ шейки матки (которая может быть рассмотрена для включения в исследование),
    3. Субъект находится в стадии ремиссии от предшествующего второго злокачественного новообразования (которое может быть рассмотрено для регистрации).
12. Тяжелая немедленная реакция гиперчувствительности в анамнезе, связанная с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с любыми агентами, используемыми в исследованиях или при производстве клеток (т. гентамицин).