Undersøgelse af anti-CD33 kimæriske antigenreceptor-udtrykkende T-celler (CD33CART) hos børn og unge voksne med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have CD33+ AML i andet eller større tilbagefald, post-transplantationstilbagefald eller have påvist kemoterapi-refraktær sygdom (definitioner i kriterie 2c) for at være berettiget til at deltage i dette forsøg.

2. Sygdomsstatus på tidspunktet for tilmelding:

   1. Forsøgspersoner i andet eller større tilbagefald vil være kvalificerede med tilbagefald defineret som >5 % blaster (knoglemarv) efter anden dokumenteret fuldstændig remission
   2. Enhver grad af påviselig sygdom efter transplantationstilbagefald vil være berettiget (med flowcytometrisk bekræftelse af CD33+ myeloid leukæmi på mindst 0,1 %)
   3. Refraktær sygdom er defineret som vedvarende knoglemarvsinvolvering med >5 % blaster efter to forløb med induktionskemoterapi til patienter ved den indledende præsentation eller >5 % knoglemarvsblaster efter ét kursus med re-induktionskemoterapi til patienter i tilbagefald
3. CD33-ekspression skal påvises på mere end 50 % af de ondartede celler ved immunhistokemi eller mere end 80 % ved flowcytometri
4. Alder: Over eller lig med 1 år og mindre end eller lig med 35 år på tidspunktet for tilmelding.
5. Alle forsøgspersoner skal have en allogen HCT-donor identificeret med en plan om at fortsætte til HCT-konditionering inden for 6-8 uger efter CD33CART-celleinfusion.
6. Patienter med to tidligere allogene donorstamcelletransplantationer skal være medicinsk egnede til en tredje allogen donorstamcelletransplantation
7. Præstationsstatus: ≥ 50 % (for forsøgspersoner > 16 år bruger Karnofsky ≥ 50 %; forsøgspersoner < 16 år: Lansky-skala ≥ 50 %) Personer, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men som er oprejst i en kørestol vil blive betragtet som ambulant med henblik på beregning af præstationsscore;

8. Tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

   1. Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % eller fraktioneret forkortelse ≥ 28 %
   2. Lungefunktion: baseline iltmætning > 92 % på rumluft i hvile

   3. Leverfunktion:

      • Total bilirubin < grad 2 bilirubin CTCAE version 5 (<3 x ULN) (undtagen i tilfælde af forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts sygdom > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x institutionel ULN (< grad 3)
   4. Nyrefunktion: Serumkreatinin skal være ≤ 1,2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) i henhold til alder. Hvis serumkreatinin er større end 1,2 x ULN, skal patienten have en kreatininclearance (CrCl) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 (målt ved 24 timers urinprøve eller radioisotop GFR).
9. Forsøgspersoner ≥ 18 år skal have evnen til at give informeret samtykke i henhold til gældende lovgivningsmæssige og lokale institutionelle krav. Værgetilladelse skal indhentes for forsøgspersoner under 18 år. Pædiatriske emner vil blive inkluderet i aldersrelevante diskussioner for at opnå samtykke; Voksne med kognitiv svækkelse, som ikke er i stand til at give samtykke, og dem med Downs syndrom er også berettiget til denne protokol
10. Tilmelding til NMDP-protokollen: Protokol for en forskningsdatabase for hæmatopoietisk celletransplantation, andre cellulære terapier og marvtoksicitetsskader.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med radiologisk påviste CNS-chloromer eller CNS 3-sygdom (tilstedeværelse af ≥ 5/μL hvide blodlegemer (WBC'er) i cerebral spinalvæske (CSF) og cytospin-positiv for blaster [i fravær af en traumatisk lumbalpunktur] og/eller klinisk tegn på CNS-leukæmi såsom en kranienerveparese fra aktiv sygdom). Personer med tilstrækkeligt behandlet CNS leukæmi er kvalificerede
2. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blaster/μL) eller hurtigt fremadskridende sygdom, der efter investigator og sponsor ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi
3. Graviditet (negativ serum- eller uringraviditetstest skal udtages på tidspunktet for tilmelding for kvinder i den fødedygtige alder og skal gentages 72 timer før lymfodepleterende kemoterapibehandling)
4. Amning
5. Seksuelt aktive kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, der er i den fødedygtige alder og ikke er villige til at praktisere prævention på tidspunktet for indskrivningen og i fire måneder efter at have modtaget det præparative regimen til lymfodepletion
6. Aktiv eller ukontrolleret viral, bakteriel eller svampeinfektion. Kan være i løbende behandling for kontrolleret infektion

7. Seneste tidligere behandling:

   1. Ved tilmelding til behandling:

      Patienter kan være i kemoterapi med lavere intensitet (f.eks. TKI'er, venetoclax, hydroxyurinstof, azacytidin, decitabin eller lignende midler) på tidspunktet for indskrivningen for at forhindre sygdomsprogression. Der er ingen tidsbegrænsning for intratekal kemoterapi for tilmelding.

   2. Før aferese: Følgende udvaskningsperioder gælder før aferese

   jeg. Systemisk kemoterapi ≤ 14 dage med undtagelse af:

   • Hydroxyurea: 1 dag

   • Azacytidin/decitabin og/eller venetoclax: 7 dage

     • Intratekal kemoterapi ≥ 3 dage
     • Tyrosinkinasehæmmere: 3 halveringstider eller 7 dage, alt efter hvad der er kortest
     • Checkpoint-hæmmere eller antistofbaserede terapier: 3 halveringstider
     • Antineoplastiske undersøgelsesmidler: 28 dage
     • Clofarabin eller nitrourea: 42 dage
     • Steroidbehandling: Ikke tilladt, medmindre ved eller under fysiologiske doser (f.eks. hydrocortisonerstatning for tidligere binyrebarkinsufficiens)
     • Strålebehandling: Strålebehandling (inklusive CNS) skal være afsluttet mindst 21 dage før aferese med undtagelse af ingen tidsbegrænsning, hvis volumen af ​​behandlet knoglemarv er mindre end 10 %, og forsøgspersonen også har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålingsfelt.
     • CAR T-cellebehandling: Udelukket, medmindre mindst 30 dage efter forudgående CAR T-celle infusion og uden påviselige cirkulerende CAR T-celler

8. Forsøgspersoner med en historie med en enkelt allogen stamcelletransplantation er udelukket, hvis:

   1. Forsøgspersoner er mindre end 100 dage efter transplantation ELLER
   2. Forsøgspersoner har tegn på igangværende aktiv GVHD og tager immunsuppressive midler (>0,5 mg/kg/methylprednisolonækvivalenter eller anden immunsuppression til GVHD-behandling) ELLER
   3. Forsøgspersoner har modtaget DLI inden for 30 dage før tilmelding ELLER
   4. Forsøgspersoner er i aktiv immunsuppression til GVHD-profylakse (skal være slukket i 30 dage før tilmelding)

9. HIV/HBV/HCV-infektion:

   1. Seropositiv for HIV 1 eller 2 (Forsøgspersoner med HIV har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført i forsøgspersoner, der modtager antiretroviral kombinationsterapi i fremtiden, hvis undersøgelsesresultater indikerer effektivitet)
   2. Seropositiv for hepatitis C eller positiv for hepatitis B overfladeantigen (HbsAG)
10. Ukontrolleret, symptomatisk, interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, infektion, kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene eller efter PI'ens opfattelse ville udgøre en uacceptabel risiko til emnet

11. Aktiv anden malignitet vil ikke være berettiget med følgende undtagelser:

    1. Behandlingsrelateret eller sekundær CD33+ myeloid malignitet, som potentielt kan have gavn af CD33CART (som kan overvejes ved tilmelding),
    2. Carcinom in situ af livmoderhalsen (som kan overvejes for tilmelding),
    3. Forsøgspersonen er i remission fra en tidligere anden malignitet (som kan overvejes til tilmelding).
12. Anamnese med alvorlig, øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til ethvert middel, der er brugt i undersøgelser eller i fremstillingen af ​​cellerne (dvs. gentamicin).