Untersuchung von chimären Antigen-Rezeptor-exprimierenden Anti-CD33-T-Zellen (CD33CART) bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden eine CD33+ AML im zweiten oder größeren Rückfall oder Posttransplantationsrückfall haben oder eine Chemotherapie-refraktäre Erkrankung (Definitionen in Kriterium 2c) nachgewiesen haben.

2. Krankheitsstatus zum Zeitpunkt der Einschreibung:

   1. Patienten mit einem zweiten oder größeren Rückfall sind mit einem Rückfall, der als > 5 % Blasten (Knochenmark) nach einer zweiten dokumentierten vollständigen Remission definiert ist, geeignet
   2. Jeder Grad eines nachweisbaren Krankheitsrückfalls nach der Transplantation ist förderfähig (mit durchflusszytometrischer Bestätigung einer CD33+ myeloischen Leukämie von mindestens 0,1 %).
   3. Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als anhaltende Knochenmarkbeteiligung mit >5 % Blasten nach zwei Zyklen Induktionschemotherapie bei Patienten bei Erstvorstellung oder >5 % Knochenmarkblasten nach einem Zyklus Reinduktionschemotherapie bei Patienten mit Rezidiv
3. Die CD33-Expression muss auf mehr als 50 % der malignen Zellen durch Immunhistochemie oder auf mehr als 80 % durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden
4. Alter: Zum Zeitpunkt der Einschreibung größer oder gleich 1 Jahr und kleiner oder gleich 35 Jahre alt.
5. Alle Probanden müssen einen allogenen HCT-Spender haben, der mit einem Plan identifiziert wurde, um innerhalb von 6-8 Wochen nach der CD33CART-Zellinfusion mit der HCT-Konditionierung fortzufahren.
6. Patienten mit zwei früheren Transplantationen allogener Spenderstammzellen müssen für eine dritte Transplantation allogener Spenderstammzellen medizinisch geeignet sein
7. Leistungsstatus: ≥ 50 % (für Probanden > 16 Jahre verwenden Sie Karnofsky ≥ 50 %; Probanden < 16 Jahre: Lansky-Skala ≥ 50 %) Probanden, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber aufrecht im Rollstuhl sitzen gelten für die Berechnung der Leistungspunktzahl als gehfähig;

8. Angemessene Organfunktion im Sinne von:

   1. Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % oder fraktionelle Verkürzung ≥ 28 %
   2. Lungenfunktion: Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft in Ruhe

   3. Leberfunktion:

      • Gesamtbilirubin < Grad 2 Bilirubin CTCAE Version 5 (< 3 x ULN) (außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit > 3 x ULN)
      • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5 x institutioneller ULN (< Grad 3)
   4. Nierenfunktion: Serumkreatinin muss je nach Alter ≤ 1,2 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN) sein. Wenn das Serum-Kreatinin größer als 1,2 x ULN ist, muss der Patient eine Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben (gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinprobe oder Radioisotop-GFR).
9. Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren müssen in der Lage sein, gemäß den geltenden behördlichen und lokalen institutionellen Anforderungen eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen. Für Personen unter 18 Jahren muss die Erlaubnis eines gesetzlichen Vormunds eingeholt werden. Pädiatrische Probanden werden in altersgerechte Diskussionen einbezogen, um ihre Zustimmung zu erhalten; Erwachsene mit kognitiver Beeinträchtigung, die nicht einwilligen können, und solche mit Down-Syndrom sind ebenfalls für dieses Protokoll geeignet
10. Aufnahme in das NMDP-Protokoll: Protokoll für eine Forschungsdatenbank für hämatopoetische Zelltransplantation, andere Zelltherapien und Marrow Toxicity Injuries.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit radiologisch nachgewiesenen ZNS-Chloromen oder ZNS-3-Erkrankungen (Vorhandensein von ≥ 5/μl weißer Blutkörperchen (WBCs) in der Liquor cerebri spinal (CSF) und Cytospin-positiv für Blasten [in Abwesenheit einer traumatischen Lumbalpunktion] und/oder klinisch Anzeichen einer ZNS-Leukämie wie z. B. eine Hirnnervenlähmung aufgrund einer aktiven Erkrankung). Probanden mit angemessen behandelter ZNS-Leukämie sind teilnahmeberechtigt
2. Hyperleukozytose (≥ 50.000 Blasten/μl) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen
3. Schwangerschaft (ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss zum Zeitpunkt der Einschreibung für Frauen im gebärfähigen Alter erhalten und 72 Stunden vor dem lymphodepletierenden Chemotherapieschema wiederholt werden)
4. Stillen
5. Sexuell aktive weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, die im gebärfähigen Alter sind und zum Zeitpunkt der Registrierung und für vier Monate nach Erhalt des Lymphdepletion-Vorbereitungsschemas nicht bereit sind, Empfängnisverhütung zu praktizieren
6. Aktive oder unkontrollierte Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion. Kann eine laufende Therapie für eine kontrollierte Infektion erhalten

7. Kürzlich vorangegangene Therapie:

   1. Bei Behandlungsaufnahme:

      Die Patienten können zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Chemotherapie mit geringerer Intensität (z. B. TKIs, Venetoclax, Hydroxyharnstoff, Azacytidin, Decitabin oder ähnliche Wirkstoffe) erhalten, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Es gibt keine zeitliche Beschränkung der intrathekalen Chemotherapie für die Einschreibung.

   2. Vor der Apherese: Vor der Apherese gelten die folgenden Auswaschzeiten

   ich. Systemische Chemotherapie ≤ 14 Tage mit Ausnahme von:

   • Hydroxyharnstoff: 1 Tag

   • Azacytidin/Decitabin und/oder Venetoclax: 7 Tage

     • Intrathekale Chemotherapie ≥ 3 Tage
     • Tyrosinkinase-Hemmer: 3 Halbwertszeiten oder 7 Tage, je nachdem, was kürzer ist
     • Checkpoint-Inhibitoren oder antikörperbasierte Therapien: 3 Halbwertszeiten
     • Antineoplastische Prüfmittel: 28 Tage
     • Clofarabin oder Nitroharnstoffe: 42 Tage
     • Steroidtherapie: Nicht erlaubt, es sei denn bei oder unter physiologischen Dosen (z. B. Hydrocortison-Ersatz bei vorheriger Nebenniereninsuffizienz)
     • Strahlentherapie: Die Strahlentherapie (einschließlich ZNS) muss mindestens 21 Tage vor der Apherese abgeschlossen sein, mit Ausnahme einer zeitlich unbegrenzten Ausnahme, wenn das Volumen des behandelten Knochenmarks weniger als 10 % beträgt und der Proband außerdem eine messbare/auswertbare Erkrankung außerhalb der Apherese hat Strahlungsfeld.
     • CAR-T-Zelltherapie: Ausgeschlossen, sofern nicht mindestens 30 Tage nach vorheriger CAR-T-Zellinfusion und ohne nachweisbare zirkulierende CAR-T-Zellen

8. Patienten mit einer Vorgeschichte einer einzigen allogenen Stammzelltransplantation sind ausgeschlossen, wenn:

   1. Die Probanden sind weniger als 100 Tage nach der Transplantation ODER
   2. Die Probanden haben Hinweise auf eine anhaltende aktive GVHD und nehmen immunsuppressive Mittel ein (> 0,5 mg/kg/Methylprednisolon-Äquivalente oder andere Immunsuppressiva zur GVHD-Behandlung) ODER
   3. Die Probanden haben DLI innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung ODER erhalten
   4. Die Probanden erhalten eine aktive Immunsuppression zur GVHD-Prophylaxe (muss vor der Aufnahme 30 Tage lang ausgeschaltet sein)

9. HIV/HBV/HCV-Infektion:

   1. Seropositiv für HIV 1 oder 2 (Personen mit HIV haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden in Zukunft an Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, falls die Studienergebnisse auf eine Wirksamkeit hindeuten.)
   2. Seropositiv für Hepatitis C oder positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HbsAG)
10. Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder nach Ansicht des Standort-PI ein inakzeptables Risiko darstellen würden zum Thema

11. Aktive Zweitmalignome sind mit folgenden Ausnahmen nicht förderfähig:

    1. Behandlungsbedingte oder sekundäre myeloische CD33+-Malignität, die potenziell von CD33CART profitieren kann (die für die Aufnahme in Betracht gezogen werden kann),
    2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses (das für die Einschreibung in Betracht gezogen werden kann),
    3. Das Subjekt befindet sich in Remission von einer früheren zweiten Malignität (die für die Aufnahme in Betracht gezogen werden kann).
12. Vorgeschichte einer schweren, unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie bei Studien oder bei der Herstellung der Zellen (d. h. Gentamicin).