Cibler le stress ER dans le dysfonctionnement vasculaire
7 avril 2025 mis à jour par: Colorado State University
Cibler le stress du réticulum endoplasmique dans le dysfonctionnement vasculaire induit par le vieillissement et l'obésité
Le vieillissement et l'obésité sont deux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (MCV).
Un processus qui relie ces deux conditions aux maladies cardiovasculaires est le dysfonctionnement vasculaire.
Les données d'études animales indiquent que le stress du réticulum endoplasmique (RE) peut jouer un rôle important dans le développement de la dysfonction endothéliale dans le vieillissement et l'obésité.
Par conséquent, le but de cette étude est d'étudier les contributions relatives du vieillissement et de l'obésité sur le dysfonctionnement vasculaire et le stress du RE.
De plus, cette étude déterminera si la prise d'un supplément oral pendant 8 semaines améliorera le dysfonctionnement vasculaire et le stress des urgences.
Les résultats de cette étude ont le potentiel d'identifier une option de traitement sûre pour améliorer la fonction vasculaire chez les populations vieillissantes et obèses.
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le vieillissement est le principal facteur de risque des maladies cardiovasculaires (MCV). Un processus critique qui relie le vieillissement aux maladies cardiovasculaires est le développement d'un dysfonctionnement vasculaire, caractérisé par un dysfonctionnement endothélial et une rigidité artérielle. La dysfonction endothéliale et la rigidité artérielle prédisent les événements cardiovasculaires chez les personnes âgées. Le vieillissement coïncide souvent avec l'obésité, un autre facteur de risque indépendant de MCV. Bien que la fonction vasculaire soit bien caractérisée à la fois dans le vieillissement et l'obésité, on ne sait pas comment ces deux conditions interagissent pour moduler la fonction vasculaire, et si la combinaison du vieillissement et de l'obésité a des effets additifs ou aggravants sur la dysfonction endothéliale et la rigidité artérielle.
Actuellement, on ne sait pas si le dysfonctionnement vasculaire est entraîné par les mêmes mécanismes cellulaires sous-jacents dans le vieillissement et l'obésité. L'accumulation de données sur des animaux de laboratoire suggère que le stress du RE peut être un facteur important dans le dysfonctionnement vasculaire lié au vieillissement et à l'obésité. De plus, les adultes obèses d'âge moyen et plus âgés présentant un dysfonctionnement endothélial présentent des signes de stress ER dans les cellules endothéliales biopsiées. À la lumière de ces données, l'objectif global de cette proposition est de tester l'hypothèse selon laquelle le stress du RE est associé au dysfonctionnement vasculaire humain dans les contextes de vieillissement et d'obésité, et de déterminer l'efficacité de l'acide chaperon chimique tauroursodésoxycholique (TUDCA), un inhibiteur établi du stress ER, pour réduire le stress ER des cellules endothéliales et améliorer la fonction vasculaire chez ces personnes à risque. Les résultats de cette étude ont le potentiel d'identifier une nouvelle stratégie d'intervention sûre et cliniquement pertinente pour le traitement du dysfonctionnement vasculaire dans une population vieillissante à haut risque de développer une MCV.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
17
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Colorado
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Fort Collins, Colorado, États-Unis, 80523
- Colorado State University
-
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Oui
La description
Critère d'intégration:
- Jeunes adultes de poids santé (âge : 18-35 ans ; IMC 18,5-24,9 kg/m2)
- Jeunes adultes obèses (âge : 18-35 ans ; IMC 30-39,9 kg/m2)
- Adultes plus âgés et de poids santé (âge : 60-80 ; 18,5-24,9 ans) kg/m2)
- Adultes plus âgés et obèses (âge : 60-80 ; 30-39,9 kg/m2)
Critère d'exclusion:
- tension artérielle >140/90 mmHg
- triglycérides > 500 mg/dL ou cholestérol LDL > 190 mg/dL
- tabagisme actuel ou antécédents de tabagisme au cours des 12 derniers mois
- maladie chronique diagnostiquée, y compris le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète, les reins, le foie et le pancréas
- changement de poids > 3 kg au cours des 3 derniers mois ou tentative active de perdre du poids
- >12 consommations alcoolisées/semaine
- la thérapie de remplacement d'hormone
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: TUDCA
Les participants jeunes et plus âgés ayant un poids santé et obèses visiteront le laboratoire pour une évaluation de la fonction vasculaire avant l'intervention.
La rigidité aortique sera évaluée de manière non invasive en utilisant la vitesse de l'onde de pouls carotido-fémorale.
Un médecin placera un cathéter dans l'artère brachiale pour les biopsies de cellules endothéliales et les perfusions locales de vasodilatateur.
Un cathéter veineux sera également placé pour la perfusion systémique d'acide ascorbique.
Des mesures de la rigidité aortique et des réponses vasculaires aux perfusions de vasodilatateur seront effectuées avant et après la perfusion d'acide ascorbique.
Une fois les évaluations vasculaires terminées, les participants recevront 1750 mg/jour du complément alimentaire acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) pendant 8 semaines.
Les participants retourneront au laboratoire après l'intervention de 8 semaines et les évaluations vasculaires décrites ci-dessus seront répétées.
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La vasodilatation dépendante de l'endothélium sera déterminée par des perfusions intra-artérielles progressives d'acétylcholine (ACh).
Des doses de 1, 4, 8 et 16 μg/100 ml de volume d'avant-bras/min seront perfusées dans l'artère brachiale pendant 3 minutes chacune.
Autres noms:
La vasodilatation indépendante de l'endothélium sera déterminée par des perfusions intra-artérielles graduées de nitroprussiate de sodium (SNP).
Des doses de 0,25, 0,5, 1 et 2 μg/100 ml de volume d'avant-bras/min seront perfusées dans l'artère brachiale pendant 3 minutes chacune.
Autres noms:
L'influence du stress oxydatif sur la rigidité artérielle et la vasodilatation sera évaluée en utilisant de l'acide ascorbique (AA) intraveineux.
Une dose unique supra-physiologique de 0,06 g/kg de masse maigre (FFM) sera perfusée en 20 min, suivie d'une perfusion goutte-à-goutte de 0,02 g/kg de FFM administrée en 60 min.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Les participants obèses plus âgés visiteront le laboratoire pour une évaluation de la fonction vasculaire avant l'intervention.
La rigidité aortique sera évaluée de manière non invasive en utilisant la vitesse de l'onde de pouls carotido-fémorale.
Un médecin placera un cathéter dans l'artère brachiale pour les biopsies de cellules endothéliales et les perfusions locales de vasodilatateur.
Un cathéter veineux sera également placé pour la perfusion systémique d'acide ascorbique.
Des mesures de la rigidité aortique et des réponses vasculaires aux perfusions de vasodilatateur seront effectuées avant et après la perfusion d'acide ascorbique.
Une fois les évaluations vasculaires terminées, les participants recevront des capsules orales contenant un traitement placebo pendant 8 semaines.
Les participants retourneront au laboratoire après l'intervention de 8 semaines et les évaluations vasculaires décrites ci-dessus seront répétées.
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La vasodilatation dépendante de l'endothélium sera déterminée par des perfusions intra-artérielles progressives d'acétylcholine (ACh).
Des doses de 1, 4, 8 et 16 μg/100 ml de volume d'avant-bras/min seront perfusées dans l'artère brachiale pendant 3 minutes chacune.
Autres noms:
La vasodilatation indépendante de l'endothélium sera déterminée par des perfusions intra-artérielles graduées de nitroprussiate de sodium (SNP).
Des doses de 0,25, 0,5, 1 et 2 μg/100 ml de volume d'avant-bras/min seront perfusées dans l'artère brachiale pendant 3 minutes chacune.
Autres noms:
L'influence du stress oxydatif sur la rigidité artérielle et la vasodilatation sera évaluée en utilisant de l'acide ascorbique (AA) intraveineux.
Une dose unique supra-physiologique de 0,06 g/kg de masse maigre (FFM) sera perfusée en 20 min, suivie d'une perfusion goutte-à-goutte de 0,02 g/kg de FFM administrée en 60 min.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Vasodilatation dépendante de l'endothélium
Délai: Modification de la vasodilatation initiale à 8 semaines
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Réponse du flux sanguin à des doses croissantes d'acétycholine
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Modification de la vasodilatation initiale à 8 semaines
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Vasodilatation indépendante de l'endothélium
Délai: Modification de la vasodilatation initiale à 8 semaines
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Réponse du flux sanguin à des doses croissantes de nitroprussiate de sodium
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Modification de la vasodilatation initiale à 8 semaines
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Raideur aortique
Délai: Changement de la vitesse de base de l'onde de pouls à 8 semaines
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Vitesse de l'onde de pouls carotido-fémorale
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Changement de la vitesse de base de l'onde de pouls à 8 semaines
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Marqueur de stress ER des cellules endothéliales ATF6
Délai: Modification de l'ATF6 endothélial initial à 8 semaines
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Expression protéique du facteur de transcription activant 6 (ATF6)
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Modification de l'ATF6 endothélial initial à 8 semaines
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Marqueur de stress ER des cellules endothéliales PERK
Délai: Modification du PERK endothélial initial à 8 semaines
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Expression protéique de la protéine kinase dépendante de l'ARN-like ER eucaryotic initiation factor-2α kinase (PERK)
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Modification du PERK endothélial initial à 8 semaines
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Marqueur de stress ER des cellules endothéliales IRE1α
Délai: Modification de l'IRE1α endothélial initial à 8 semaines
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Expression protéique de la protéine de signalisation ER-to-noyau nécessitant de l'inositol (IRE1α)
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Modification de l'IRE1α endothélial initial à 8 semaines
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Marqueur de stress ER des cellules endothéliales CHOP
Délai: Modification du CHOP endothélial initial à 8 semaines
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Expression protéique de la protéine homologue CCAAT-enhancer-binding protein (CHOP)
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Modification du CHOP endothélial initial à 8 semaines
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Marqueur de stress ER des cellules endothéliales GRP78
Délai: Modification du GRP78 endothélial initial à 8 semaines
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Expression protéique de la protéine 78 régulée par le glucose (GRP78)
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Modification du GRP78 endothélial initial à 8 semaines
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Marqueur de stress ER des cellules endothéliales GADD34
Délai: Modification de la GADD34 endothéliale initiale à 8 semaines
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Expression protéique de l'arrêt de la croissance et inductible par les dommages de l'ADN 34 (GADD34)
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Modification de la GADD34 endothéliale initiale à 8 semaines
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Marqueur de stress oxydatif des cellules endothéliales p47phox
Délai: Modification du p47phox endothélial initial à 8 semaines
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Expression protéique de la sous-unité p47phox de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase
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Modification du p47phox endothélial initial à 8 semaines
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Marqueur de stress oxydatif des cellules endothéliales NT
Délai: Changement du NT endothélial de base à 8 semaines
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Expression protéique de la nitrotyrosine (NT)
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Changement du NT endothélial de base à 8 semaines
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Marqueur de stress oxydatif des cellules endothéliales MnSOD
Délai: Modification de la MnSOD endothéliale initiale à 8 semaines
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Expression protéique de la manganèse superoxyde dismutase (MnSOD)
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Modification de la MnSOD endothéliale initiale à 8 semaines
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Marqueur de stress oxydatif des cellules endothéliales CuZnSOD
Délai: Modification de la CuZnSOD endothéliale initiale à 8 semaines
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Expression protéique de la SOD cuivre-zinc (CuZnSOD)
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Modification de la CuZnSOD endothéliale initiale à 8 semaines
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Marqueur inflammatoire des cellules endothéliales p65
Délai: Modification de la p65 endothéliale initiale à 8 semaines
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Expression protéique de la sous-unité p65 phosphorylée du facteur nucléaire kappa B
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Modification de la p65 endothéliale initiale à 8 semaines
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Marqueur inflammatoire des cellules endothéliales IκBα
Délai: Modification de l'IκBα endothéliale de base à 8 semaines
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Expression protéique de l'inhibiteur phosphorylé de kappa B (IκBα)
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Modification de l'IκBα endothéliale de base à 8 semaines
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Marqueur inflammatoire des cellules endothéliales TNFα
Délai: Modification du TNFα endothélial initial à 8 semaines
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Expression protéique du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα)
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Modification du TNFα endothélial initial à 8 semaines
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Marqueur inflammatoire des cellules endothéliales IL-6
Délai: Modification de l'IL-6 endothéliale de base à 8 semaines
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Expression protéique de l'interleukine-6 (IL-6)
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Modification de l'IL-6 endothéliale de base à 8 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Glucose circulant
Délai: Modification de la glycémie de base à 8 semaines
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Glucose sanguin
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Modification de la glycémie de base à 8 semaines
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Insuline circulante
Délai: Modification de l'insuline de base à 8 semaines
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Niveaux sanguins d'insuline
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Modification de l'insuline de base à 8 semaines
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Cholestérol circulant
Délai: Modification du cholestérol total initial, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL à 8 semaines
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Taux sanguins de cholestérol total, de cholestérol LDL et de cholestérol HDL
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Modification du cholestérol total initial, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL à 8 semaines
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Triglycérides circulants
Délai: Modification des triglycérides de base à 8 semaines
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Taux sanguins de triglycérides
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Modification des triglycérides de base à 8 semaines
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CRP circulant
Délai: Modification de la CRP de base à 8 semaines
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Taux sanguins de protéine C-réactive (CRP)
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Modification de la CRP de base à 8 semaines
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IL-6 en circulation
Délai: Modification de l'IL-6 de base à 8 semaines
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Niveaux sanguins d'interleukine (IL)-6
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Modification de l'IL-6 de base à 8 semaines
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IL-18 en circulation
Délai: Modification de l'IL-18 de base à 8 semaines
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Niveaux sanguins d'interleukine (IL)-18
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Modification de l'IL-18 de base à 8 semaines
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IL-10 en circulation
Délai: Modification de l'IL-10 de base à 8 semaines
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Niveaux sanguins d'interleukine (IL)-10
|
Modification de l'IL-10 de base à 8 semaines
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IL-1β circulante
Délai: Modification de l'IL-1β de base à 8 semaines
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Taux sanguins d'interleukine (IL)-1 bêta (β)
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Modification de l'IL-1β de base à 8 semaines
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TNFα circulant
Délai: Modification du TNFα initial à 8 semaines
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Taux sanguins de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα)
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Modification du TNFα initial à 8 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Frank Dinenno, PhD, Colorado State University
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 juin 2019
Achèvement primaire (Réel)
16 août 2022
Achèvement de l'étude (Réel)
16 août 2022
Dates d'inscription aux études
Première soumission
21 juin 2019
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
26 juin 2019
Première publication (Réel)
28 juin 2019
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
8 avril 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
7 avril 2025
Dernière vérification
1 juillet 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Agents neurotransmetteurs
- Micronutriments
- Antioxydants
- Agents de protection
- Vitamines
- Agents vasodilatateurs
- Agents antihypertenseurs
- Agents cholinergiques
- Agonistes cholinergiques
- Donateurs d'oxyde nitrique
- Acide ascorbique
- Acétylcholine
- Nitroprussiate
Autres numéros d'identification d'étude
- TUDCA and Vascular Health
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Oui
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .