Targeting von ER-Stress bei vaskulärer Dysfunktion

Das Altern ist der primäre Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Ein kritischer Prozess, der das Altern mit kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung bringt, ist die Entwicklung einer vaskulären Dysfunktion, die durch endotheliale Dysfunktion und arterielle Steifheit gekennzeichnet ist. Sowohl die endotheliale Dysfunktion als auch die arterielle Steifigkeit sagen kardiovaskuläre Ereignisse bei älteren Personen voraus. Das Altern fällt oft mit Fettleibigkeit zusammen, einem weiteren unabhängigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Obwohl die Gefäßfunktion sowohl bei Alterung als auch bei Fettleibigkeit gut charakterisiert ist, ist unklar, wie diese beiden Zustände interagieren, um die Gefäßfunktion zu modulieren, und ob die Kombination von Alterung und Fettleibigkeit additive oder sich verstärkende Wirkungen auf endotheliale Dysfunktion und arterielle Steifheit hat.

Derzeit ist nicht bekannt, ob die vaskuläre Dysfunktion durch dieselben zugrunde liegenden zellulären Mechanismen bei Alterung und Fettleibigkeit angetrieben wird. Anhäufende Daten bei Versuchstieren deuten darauf hin, dass ER-Stress ein wichtiger Faktor bei alters- und fettleibigkeitsbedingter vaskulärer Dysfunktion sein kann. Darüber hinaus zeigen adipöse Erwachsene mittleren und höheren Alters mit endothelialer Dysfunktion Hinweise auf ER-Stress in biopsierten Endothelzellen. Angesichts dieser Daten besteht das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags darin, die Hypothese zu testen, dass ER-Stress mit menschlicher vaskulärer Dysfunktion in Zusammenhang mit Alterung und Fettleibigkeit verbunden ist, und die Wirksamkeit des chemischen Chaperons Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA) zu bestimmen, an etablierter Inhibitor von ER-Stress, um den ER-Stress der Endothelzellen zu reduzieren und die Gefäßfunktion bei diesen gefährdeten Personen zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Studie haben das Potenzial, eine neue, sichere und klinisch relevante Interventionsstrategie für die Behandlung von vaskulärer Dysfunktion in einer alternden Bevölkerung mit hohem Risiko für die Entwicklung von CVD zu identifizieren.