Inriktning på ER-stress vid vaskulär dysfunktion
7 april 2025 uppdaterad av: Colorado State University
Inriktning på endoplasmatisk retikulumstress vid åldrande och fetma-inducerad vaskulär dysfunktion
Åldrande och fetma är båda riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (CVD).
En process som kopplar båda dessa tillstånd till CVD är vaskulär dysfunktion.
Data från djurstudier indikerar att endoplasmatisk retikulum (ER) stress kan spela en viktig roll i utvecklingen av endotelial dysfunktion vid åldrande och fetma.
Därför är målet med denna studie att undersöka de relativa bidragen av åldrande och fetma på vaskulär dysfunktion och ER-stress.
Dessutom kommer denna studie att avgöra om att ta ett oralt tillskott i 8 veckor kommer att förbättra vaskulär dysfunktion och ER-stress.
Resultat från denna studie har potential att identifiera ett säkert behandlingsalternativ för att förbättra kärlfunktionen hos åldrande och överviktiga populationer.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Åldrande är den primära riskfaktorn för hjärt-kärlsjukdom (CVD). En kritisk process som kopplar åldrande till CVD är utvecklingen av vaskulär dysfunktion, kännetecknad av endotel dysfunktion och arteriell stelhet. Både endoteldysfunktion och arteriell stelhet förutsäger kardiovaskulära händelser hos äldre individer. Åldrande sammanfaller ofta med fetma, en annan oberoende riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. Även om vaskulär funktion är väl karaktäriserad i både åldrande och fetma, är det oklart hur dessa två tillstånd interagerar för att modulera vaskulär funktion, och om kombinationen av åldrande och fetma har additiva eller sammansatta effekter på endotelial dysfunktion och arteriell stelhet.
För närvarande är det okänt om vaskulär dysfunktion drivs av samma underliggande cellulära mekanismer vid åldrande och fetma. Ackumulerande data hos försöksdjur tyder på att ER-stress kan vara en viktig faktor i åldrande- och fetmarelaterad vaskulär dysfunktion. Dessutom visar medelålders och äldre överviktiga vuxna med endoteldysfunktion bevis på ER-stress i biopsierade endotelceller. I ljuset av dessa data är det övergripande målet med detta förslag att testa hypotesen att ER-stress är associerad med mänsklig vaskulär dysfunktion i miljöer av åldrande och fetma, och att fastställa effektiviteten av den kemiska chaperonen tauroursodeoxycholsyra (TUDCA), en etablerad hämmare av ER-stress, för att minska endotelcell-ER-stress och förbättra kärlfunktionen hos dessa riskpersoner. Resultat från denna studie har potential att identifiera en ny, säker och kliniskt relevant interventionsstrategi för behandling av vaskulär dysfunktion i en åldrande befolkning med hög risk för utveckling av CVD.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
17
Fas
- Tidig fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Colorado
-
Fort Collins, Colorado, Förenta staterna, 80523
- Colorado State University
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 80 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Ja
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Unga, friskviktiga vuxna (ålder: 18-35; BMI 18,5-24,9 kg/m2)
- Unga, feta vuxna (ålder: 18-35; BMI 30-39,9 kg/m2)
- Äldre, friskviktiga vuxna (ålder: 60-80; 18,5-24,9 kg/m2)
- Äldre, överviktiga vuxna (ålder: 60-80; 30-39,9 kg/m2)
Exklusions kriterier:
- blodtryck >140/90 mmHg
- triglycerider >500 mg/dL eller LDL-kolesterol >190 mg/dL
- aktuell rökning eller historia av rökning under de senaste 12 månaderna
- diagnostiserad kronisk sjukdom inklusive cancer, kardiovaskulär sjukdom, diabetes, njure, lever och bukspottkörtelsjukdom
- viktförändring >3 kg under de senaste 3 månaderna eller aktivt försökt gå ner i vikt
- >12 alkoholhaltiga drycker/vecka
- hormon ersättnings terapi
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: TUDCA
Unga och äldre deltagare med hälsosam vikt och fetma kommer att besöka labbet för bedömning av kärlfunktionen före interventionen.
Aortas styvhet kommer att utvärderas icke-invasivt med användning av pulsvågshastighet för halspulsåder och lårben.
En läkare kommer att placera en kateter i brachialisartären för endotelcellsbiopsier och lokala vasodilaterande infusioner.
En venkateter kommer också att placeras för den systemiska askorbinsyrainfusionen.
Aorta-styvhetsmätningar och vaskulära svar på vasodilaterande infusioner kommer att utföras före och efter askorbinsyrainfusionen.
Efter slutförandet av de vaskulära bedömningarna kommer deltagarna att få 1750 mg/dag av kosttillskottet tauroursodeoxycholsyra (TUDCA) i 8 veckor.
Deltagarna kommer att återvända till labbet efter 8 veckors intervention och de vaskulära bedömningarna som beskrivs ovan kommer att upprepas.
|
Endotelberoende vasodilatation kommer att bestämmas via graderade intraarteriella infusioner av acetylkolin (ACh).
Doser på 1, 4, 8 och 16 μg/100 ml underarmsvolym/min infunderas i armartären i 3 minuter vardera.
Andra namn:
Endoteloberoende vasodilatation kommer att bestämmas via graderade intraarteriella infusioner av natriumnitroprussid (SNP).
Doser på 0,25, 0,5, 1 och 2 μg/100 ml underarmsvolym/min infunderas i brachialisartären i 3 minuter vardera.
Andra namn:
Inverkan av oxidativ stress på artärstelhet och vasodilatation kommer att bedömas genom att använda intravenös askorbinsyra (AA).
En enda suprafysiologisk dos på 0,06 g/kg fettfri massa (FFM) kommer att infunderas under 20 minuter följt av en droppinfusion av 0,02 g/kg FFM administrerad under 60 minuter.
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Placebo
Äldre överviktiga deltagare kommer att besöka labbet för bedömning av vaskulär funktion före interventionen.
Aortas styvhet kommer att utvärderas icke-invasivt med användning av pulsvågshastighet för halspulsåder och lårben.
En läkare kommer att placera en kateter i brachialisartären för endotelcellsbiopsier och lokala vasodilaterande infusioner.
En venkateter kommer också att placeras för den systemiska askorbinsyrainfusionen.
Aorta-styvhetsmätningar och vaskulära svar på vasodilaterande infusioner kommer att utföras före och efter askorbinsyrainfusionen.
Efter slutförandet av de vaskulära bedömningarna kommer deltagarna att få orala kapslar som innehåller en placebobehandling i 8 veckor.
Deltagarna kommer att återvända till labbet efter 8 veckors intervention och de vaskulära bedömningarna som beskrivs ovan kommer att upprepas.
|
Endotelberoende vasodilatation kommer att bestämmas via graderade intraarteriella infusioner av acetylkolin (ACh).
Doser på 1, 4, 8 och 16 μg/100 ml underarmsvolym/min infunderas i armartären i 3 minuter vardera.
Andra namn:
Endoteloberoende vasodilatation kommer att bestämmas via graderade intraarteriella infusioner av natriumnitroprussid (SNP).
Doser på 0,25, 0,5, 1 och 2 μg/100 ml underarmsvolym/min infunderas i brachialisartären i 3 minuter vardera.
Andra namn:
Inverkan av oxidativ stress på artärstelhet och vasodilatation kommer att bedömas genom att använda intravenös askorbinsyra (AA).
En enda suprafysiologisk dos på 0,06 g/kg fettfri massa (FFM) kommer att infunderas under 20 minuter följt av en droppinfusion av 0,02 g/kg FFM administrerad under 60 minuter.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Endotelberoende vasodilatation
Tidsram: Förändring i baslinjens vasodilatation vid 8 veckor
|
Blodflödessvar på ökande doser av acetylkolin
|
Förändring i baslinjens vasodilatation vid 8 veckor
|
|
Endoteloberoende vasodilatation
Tidsram: Förändring i baslinjens vasodilatation vid 8 veckor
|
Blodflödessvar på ökande doser av natriumnitroprussid
|
Förändring i baslinjens vasodilatation vid 8 veckor
|
|
Aorta stelhet
Tidsram: Förändring i baslinjens pulsvågshastighet efter 8 veckor
|
Carotis-femoral pulsvågshastighet
|
Förändring i baslinjens pulsvågshastighet efter 8 veckor
|
|
Endotelcell ER stressmarkör ATF6
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial ATF6 vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av aktiverande transkriptionsfaktor 6 (ATF6)
|
Förändring i baslinjeendotelial ATF6 vid 8 veckor
|
|
Endotelcell ER stressmarkör PERK
Tidsram: Förändring i baseline endotelial PERK vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av RNA-beroende proteinkinasliknande ER eukaryot initieringsfaktor-2α kinas (PERK)
|
Förändring i baseline endotelial PERK vid 8 veckor
|
|
Endotelcell ER stressmarkör IRE1α
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial IRE1α efter 8 veckor
|
Proteinuttryck av inositol-krävande ER-till-kärna signalprotein 1(IRE1α)
|
Förändring i baslinjeendotelial IRE1α efter 8 veckor
|
|
Endotelcell ER stressmarkör CHOP
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial CHOP efter 8 veckor
|
Proteinuttryck av CCAAT-enhancer-bindande protein homologt protein (CHOP)
|
Förändring i baslinjeendotelial CHOP efter 8 veckor
|
|
Endotelcell ER stressmarkör GRP78
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial GRP78 vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av glukosreglerat protein 78 (GRP78)
|
Förändring i baslinjeendotelial GRP78 vid 8 veckor
|
|
Endotelcell ER stressmarkör GADD34
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial GADD34 vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av tillväxtstopp och DNA-skada-inducerbar 34 (GADD34)
|
Förändring i baslinjeendotelial GADD34 vid 8 veckor
|
|
Endotelcells oxidativ stressmarkör p47phox
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial p47phox vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH) oxidassubenhet p47phox
|
Förändring i baslinjeendotelial p47phox vid 8 veckor
|
|
Endotelcells oxidativ stressmarkör NT
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial NT efter 8 veckor
|
Proteinuttryck av nitrotyrosin (NT)
|
Förändring i baslinjeendotelial NT efter 8 veckor
|
|
Endotelcells oxidativ stressmarkör MnSOD
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial MnSOD vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av mangansuperoxiddismutas (MnSOD)
|
Förändring i baslinjeendotelial MnSOD vid 8 veckor
|
|
Endotelcells oxidativ stressmarkör CuZnSOD
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial CuZnSOD vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av koppar-zink SOD (CuZnSOD)
|
Förändring i baslinjeendotelial CuZnSOD vid 8 veckor
|
|
Endotelcellsinflammatorisk markör p65
Tidsram: Förändring i baseline endotelial p65 vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av nukleär faktor kappa B-fosforylerad p65-subenhet
|
Förändring i baseline endotelial p65 vid 8 veckor
|
|
Endotelcellsinflammatorisk markör IκBα
Tidsram: Förändring i endotelial IκBα vid 8 veckors baslinje
|
Proteinuttryck av fosforylerad hämmare av kappa B (IκBα)
|
Förändring i endotelial IκBα vid 8 veckors baslinje
|
|
Endotelcellsinflammatorisk markör TNFa
Tidsram: Förändring i endotelial TNFα vid 8 veckors baslinje
|
Proteinuttryck av tumörnekrosfaktor-alfa (TNFα)
|
Förändring i endotelial TNFα vid 8 veckors baslinje
|
|
Endotelcellsinflammatorisk markör IL-6
Tidsram: Förändring i baslinjeendotelial IL-6 vid 8 veckor
|
Proteinuttryck av interleukin-6 (IL-6)
|
Förändring i baslinjeendotelial IL-6 vid 8 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Cirkulerande glukos
Tidsram: Förändring i baslinjeblodsocker vid 8 veckor
|
Blodsocker
|
Förändring i baslinjeblodsocker vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande insulin
Tidsram: Förändring av baslinjeinsulin vid 8 veckor
|
Blodnivåer av insulin
|
Förändring av baslinjeinsulin vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande kolesterol
Tidsram: Förändring i baseline totalt kolesterol, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol vid 8 veckor
|
Blodnivåer av totalt kolesterol, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol
|
Förändring i baseline totalt kolesterol, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande triglycerider
Tidsram: Förändring i triglycerider vid 8 veckor
|
Blodnivåer av triglycerider
|
Förändring i triglycerider vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande CRP
Tidsram: Förändring i baslinje CRP vid 8 veckor
|
Blodnivåer av C-reaktivt protein (CRP)
|
Förändring i baslinje CRP vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande IL-6
Tidsram: Förändring i baslinje IL-6 vid 8 veckor
|
Blodnivåer av interleukin (IL)-6
|
Förändring i baslinje IL-6 vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande IL-18
Tidsram: Förändring i baslinje IL-18 vid 8 veckor
|
Blodnivåer av interleukin (IL)-18
|
Förändring i baslinje IL-18 vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande IL-10
Tidsram: Förändring i baslinje IL-10 vid 8 veckor
|
Blodnivåer av interleukin (IL)-10
|
Förändring i baslinje IL-10 vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande IL-ip
Tidsram: Förändring i baslinje IL-1β vid 8 veckor
|
Blodnivåer av interleukin (IL)-1 beta (β)
|
Förändring i baslinje IL-1β vid 8 veckor
|
|
Cirkulerande TNFa
Tidsram: Förändring i baslinje TNFα efter 8 veckor
|
Blodnivåer av tumörnekrosfaktor-alfa (TNFα)
|
Förändring i baslinje TNFα efter 8 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Frank Dinenno, PhD, Colorado State University
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
1 juni 2019
Primärt slutförande (Faktisk)
16 augusti 2022
Avslutad studie (Faktisk)
16 augusti 2022
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
21 juni 2019
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
26 juni 2019
Första postat (Faktisk)
28 juni 2019
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
8 april 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
7 april 2025
Senast verifierad
1 juli 2024
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- TUDCA and Vascular Health
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
NEJ
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Ja
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Ja
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .