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Cellules T IL13Ra2-CAR avec ou sans nivolumab et ipilimumab dans le traitement de patients atteints de GBM

12 mai 2026 mis à jour par: City of Hope Medical Center

Une étude de phase 1 pour évaluer les lymphocytes T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) ciblés sur IL13Rα2 combinés à l'inhibition des points de contrôle pour les patients atteints de glioblastome récurrent résécable

Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et l'efficacité des lymphocytes T IL13Ralpha2-CAR lorsqu'ils sont administrés seuls ou en association avec le nivolumab et l'ipilimumab dans le traitement des patients atteints de glioblastome qui est revenu (récidivant) ou qui ne répond pas au traitement (réfractaire). Les thérapies biologiques, telles que les cellules IL13Ralpha2-CAR T, utilisent des substances fabriquées à partir d'organismes vivants qui peuvent attaquer des cellules de gliome spécifiques et les empêcher de se développer ou les tuer. L'immunothérapie avec des anticorps monoclonaux, tels que le nivolumab et l'ipilimumab, peut aider le système immunitaire de l'organisme à attaquer le cancer et peut interférer avec la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager. On ne sait pas encore si l'administration simultanée de cellules T IL13Ralpha2-CAR et de nivolumab peut être plus efficace dans le traitement des patients atteints de glioblastome.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Examiner et décrire l'innocuité et la faisabilité de nivolumab plus ipilimumab en tant que traitement néoadjuvant. (Bras 1) II. Examiner et décrire l'innocuité et la faisabilité de la cellule T IL13Ralpha2-CAR plus nivolumab en tant que traitement adjuvant. (Bras 1 et 2) III. Fournir une thérapie cellulaire IL13Rα2-CAR T aux sujets qui ne peuvent pas attendre la randomisation dans les bras 1 et 2. Ce bras fournira des données de sécurité supplémentaires fournies dans le COH IRB 13384 pour le schéma posologique défini. (Bras 3) III. Dans les bras déterminés comme sûrs et réalisables, une conception de sélection basée sur deux conceptions en deux étapes du Southwest Oncology Group (SWOG) sera utilisée pour évaluer quel(s) bras continue(nt) pour une étude plus approfondie en fonction du taux de survie à 9 mois.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Décrire la persistance, l'expansion et le phénotype des cellules T endogènes et IL13Ralpha2-CAR CAR dans le liquide du kyste tumoral (TCF), le sang périphérique (PB) et le liquide céphalo-rachidien (CSF).

II. Décrire les niveaux de cytokines (PB, TCF, CSF) au cours de la période d'étude pour chaque bras. (Bras 1 ou Bras 2).

III. Estimer les taux de réponse aux maladies. IV. Estimer le temps de progression. V. Estimer la médiane de survie globale (SG).

VI. Chez les participants à l'étude qui ont terminé la période de toxicité limitant la dose (DLT) adjuvant :

Via. Estimer le changement moyen de la qualité de vie par rapport au départ à l'aide de l'échelle d'enquête EORTC QLQ Brain Cancer Patients (BN-20), domaine et les scores des items pendant et après le traitement.

VIb. Évaluer si l'aire sous la courbe (AUC) pour les lymphocytes T CD3, l'IFNgamma et l'IP-10 pour la période DLT est supérieure dans un bras par rapport à (vs) l'autre.

VII. Chez les participants à l'étude qui subissent une biopsie/résection ou une autopsie supplémentaire :

VIIa. Évaluer la persistance des cellules CAR T dans le tissu tumoral et l'emplacement des cellules CAR T par rapport à l'injection, et VIIb. Évaluer les niveaux d'antigène IL13Ralpha2 et de PD-L1 sur le tissu tumoral avant et après la thérapie cellulaire CAR T.

VIII. Utiliser la modélisation biomathématique de la croissance tumorale pour évaluer le bénéfice du traitement.

APERÇU : Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras.

ARM I : les patients reçoivent du nivolumab par voie intraveineuse (IV) pendant 60 minutes et de l'ipilimumab IV pendant 90 minutes le jour -14. Les patients reçoivent ensuite une perfusion de cellules IL13Ralpha2 CAR T en 5 minutes via un cathéter de Rickham (intracrânien intraventriculaire [ICV]/intracrânien intratumoral [ICT]) chaque semaine et du nivolumab IV en 30 minutes toutes les deux semaines. Le traitement se répète chaque semaine jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après le cycle 4, les patients peuvent recevoir des cellules CAR T supplémentaires chaque semaine et du nivolumab IV toutes les deux semaines ou tous les mois, à la discrétion de l'investigateur principal et de l'oncologue.

ARM II : les patients reçoivent une perfusion de lymphocytes T IL13Ralpha2 CAR sur 5 minutes via un cathéter de Rickham (ICV/ICT) chaque semaine et du nivolumab IV sur 30 minutes toutes les deux semaines. Le traitement se répète chaque semaine jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après le cycle 4, les patients peuvent recevoir des cellules CAR T supplémentaires chaque semaine et du nivolumab IV toutes les deux semaines ou tous les mois, à la discrétion de l'investigateur principal et de l'oncologue.

ARM III : les patients reçoivent une perfusion de lymphocytes T IL13Ralpha2 CAR sur 5 minutes via un cathéter de Rickham (intracrânien intraventriculaire [ICV]/intracrânien intratumoral [ICT]) chaque semaine. Le traitement se répète chaque semaine jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après le cycle 4, les patients peuvent recevoir des cellules CAR T supplémentaires chaque semaine à la discrétion de l'investigateur principal et de l'oncologue.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours, 3, 6 et 12 mois, puis annuellement pendant 15 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion Consentement éclairé et volonté de participer

  • 1. Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.
  • 2. Accord pour permettre l'utilisation de tissus d'archives provenant de biopsies tumorales diagnostiques. En cas d'indisponibilité, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation de l'IP de l'étude. Critères d'âge, statut de performance
  • 3. Âges ≥18 ans
  • 4. KPS ≥ 60 %, ECOG ≤ 2
  • 5. Espérance de vie ≥ 4 semaines Nature de la maladie et critères liés à la maladie
  • 6. Diagnostic histologiquement confirmé de GBM de grade IV selon la classification de l'OMS, ou a déjà reçu un diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome de grade II ou III et présente maintenant une progression radiographique compatible avec un GBM de grade IV après avoir terminé le traitement standard.
  • 7. Maladie récidivante/réfractaire : preuves radiographiques de récidive/progression d'une maladie mesurable après un traitement standard et ≥ 12 semaines après la fin de la radiothérapie de première intention.
  • 8. La pathologie clinique COH confirme l'expression de la tumeur IL13Rα2+ par IHC lors de la présentation initiale de la tumeur ou de la maladie récurrente (score H > 50 ; référence à l'annexe B)
  • 9. Participants ayant des antécédents connus d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou de symptômes cardiaques conformes à la classification NYHA III-IV dans les 6 mois précédant le jour 1 du protocole de traitement, cardiomyopathie, myocardite, infarctus du myocarde (IM), exposition à des médicaments cardiotoxiques ou avec des antécédents cliniques évocateurs de ce qui précède doit subir un électrocardiogramme et un échocardiogramme (ECHO) dans les 42 jours précédant l'inscription et selon les indications cliniques pendant le traitement. Critères cliniques de laboratoire et de fonction des organes (À effectuer dans les 14 jours précédant la leucaphérèse, sauf indication contraire.
  • 10. GB > 2 000 /dl (ou NAN ≥ 1 000/mm3)
  • 11. Plaquettes ≥ 75 000/mm3
  • 12. Glycémie à jeun dans la LSN
  • 13. Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN
  • 14. ASAT ≤ 2,5x LSN
  • 15. ALT ≤ 2,5x LSN
  • 16. Créatinine sérique ≤1,6 mg/dL
  • 17. Saturation O2 ≥ 95% sur l'air ambiant

  • 18. Séronégatif pour le VIH Ag/Ac combo, Ac de l'hépatite C*, VHB actif (antigène de surface négatif), anticorps IgM contre le virus de l'hépatite A

    *Si positif, une quantification de l'ARN de l'hépatite C doit être effectuée.

  • 19. Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif Si le test urinaire est positif ou ne peut
  • 20. Accord des femmes et des hommes en âge de procréer* à utiliser une méthode efficace de contraception ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 5 mois après la dernière dose de nivolumab et/ou 3 mois après le dernier cycle des cellules CAR T.

Critères d'exclusion Traitements antérieurs et concomitants

  • 1. Traitement antérieur par un inhibiteur de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1.
  • 2. Le participant est dépendant des stéroïdes, nécessitant plus de 6 mg de dexaméthasone par jour au moment de l'inscription.
  • 3. Le participant n'a pas encore récupéré des toxicités d'un traitement antérieur. Autres maladies ou affections
  • 4. Antécédents ou maladie auto-immune active
  • 5. Activité épileptique incontrôlée et/ou encéphalopathie progressive cliniquement évidente
  • 6. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude
  • 7. Diarrhée active
  • 8. Maladie non contrôlée cliniquement significative
  • 9. Infection active nécessitant des antibiotiques
  • 10. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience (VIH) ou d'infection par l'hépatite B ou l'hépatite C
  • 11. Autre malignité active
  • 12. Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes
  • 13. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique. Non-conformité
  • 14. Les participants potentiels qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/la logistique).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras I (nivolumab, ipilimumab, cellules CAR T IL13Ralpha2)
Les patients reçoivent du nivolumab par voie intraveineuse (IV) pendant 60 minutes et de l'ipilimumab IV pendant 90 minutes au jour -14. Les patients reçoivent ensuite une perfusion de cellules CAR T IL13Ralpha2 pendant 5 minutes via un cathéter de Rickham (ICV/TIC intracrânien) chaque semaine et du nivolumab IV pendant 30 minutes toutes les deux semaines. Le traitement se répète chaque semaine jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après le cycle 4, les patients peuvent recevoir des cellules CAR T supplémentaires chaque semaine et du nivolumab IV toutes les deux semaines ou mensuellement à la discrétion de l'investigateur principal et de l'oncologue.
Biologique: Nivolumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • BMS-936558
  • MDX-1106
  • NIVO
  • ONO-4538
  • Opdivo
Autre: Évaluation de la qualité de vie
Etudes annexes
Autres noms:
  • Évaluation de la qualité de vie
Autre: Gestion des questionnaires
Etudes annexes
Biologique: Ipilimumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • Anti-Anticorps Monoclonal Antigène-4 Associé aux Lymphocytes T Cytotoxiques
  • BMS-734016
  • MDX-010
  • MDX-CTLA4
  • Yervoy
Biologique: CAR/Cellules TN/MEM autologues exprimant le CD19 tronqué
Donné ITV/ITC
Autres noms:
  • IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronqué naïf et lymphocytes T mémoire
  • Cellules IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronquées/TN/MEM
  • Lymphocytes TN/MEM autologues exprimant IL13Ra2-charnière-optimisée-4-1BB-CAR/CD19 tronquée
Expérimental: Bras II (nivolumab, cellules CAR T IL13Ra2)
Les patients reçoivent une perfusion de cellules CAR T IL13Ralpha2 pendant 5 minutes via un cathéter de Rickham (ICV/ICT) chaque semaine et du nivolumab IV pendant 30 minutes toutes les deux semaines. Le traitement se répète chaque semaine jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après le cycle 4, les patients peuvent recevoir des cellules CAR T supplémentaires chaque semaine et du nivolumab IV toutes les deux semaines ou mensuellement à la discrétion de l'investigateur principal et de l'oncologue.
Biologique: Nivolumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • BMS-936558
  • MDX-1106
  • NIVO
  • ONO-4538
  • Opdivo
Autre: Évaluation de la qualité de vie
Etudes annexes
Autres noms:
  • Évaluation de la qualité de vie
Autre: Gestion des questionnaires
Etudes annexes
Biologique: CAR/Cellules TN/MEM autologues exprimant le CD19 tronqué
Donné ITV/ITC
Autres noms:
  • IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronqué naïf et lymphocytes T mémoire
  • Cellules IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronquées/TN/MEM
  • Lymphocytes TN/MEM autologues exprimant IL13Ra2-charnière-optimisée-4-1BB-CAR/CD19 tronquée
Expérimental: Bras III (cellules CAR T IL13Ra2)
Les patients reçoivent une perfusion de cellules CAR T IL13Ralpha2 pendant 5 minutes via un cathéter de Rickham (ICV/ICT) chaque semaine. Le traitement se répète chaque semaine jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Après le cycle 4, les patients peuvent recevoir des cellules CAR T supplémentaires chaque semaine à la discrétion du chercheur principal et de l'oncologue.
Autre: Évaluation de la qualité de vie
Etudes annexes
Autres noms:
  • Évaluation de la qualité de vie
Autre: Gestion des questionnaires
Etudes annexes
Biologique: CAR/Cellules TN/MEM autologues exprimant le CD19 tronqué
Donné ITV/ITC
Autres noms:
  • IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronqué naïf et lymphocytes T mémoire
  • Cellules IL13 [EQ]BBzeta/CD19[t]+ tronquées/TN/MEM
  • Lymphocytes TN/MEM autologues exprimant IL13Ra2-charnière-optimisée-4-1BB-CAR/CD19 tronquée

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 15 ans
Évaluera la toxicité limitant la dose et toutes les toxicités. La toxicité est le critère d'évaluation principal et sera évaluée à l'aide de la version 5.0 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI). Les taux et les limites de confiance binomiales de Clopper et Pearson à 95 % associées (intervalle de confiance [IC] à 95 %) seront estimés pour les participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT) pendant la période de traitement néoadjuvant (période DLT 1), pendant la période de traitement adjuvant (période DLT 2), faisabilité néo-adjuvante et adjuvante, ainsi que survie à 9 mois. Toutes les toxicités et tous les effets secondaires seront résumés dans des tableaux par dose, période, organe et gravité.
Jusqu'à 15 ans
Toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: Jusqu'à 28 jours
Une toxicité qui provoque des effets secondaires suffisamment graves pour empêcher une augmentation de la dose ou du niveau de ce traitement.
Jusqu'à 28 jours
Faisabilité (thérapie néoadjuvante)
Délai: Jusqu'à 14 jours
Tel que mesuré par la capacité des patients à recevoir l'ipilimumab/nivolumab (> 80 % des doses assignées) et à subir une intervention chirurgicale afin de pouvoir continuer à recevoir la première dose de cellules CAR T.
Jusqu'à 14 jours
Faisabilité (traitement adjuvant)
Délai: Jusqu'à 28 jours
Défini comme la capacité des patients à terminer 4 cycles de perfusions de CAR T (> 80 % de la dose assignée) et 2 doses de nivolumab.
Jusqu'à 28 jours
La survie globale
Délai: A 9 mois
La durée à partir de la date du diagnostic ou du début du traitement d'une maladie, telle que le cancer, pendant laquelle les patients diagnostiqués avec la maladie sont toujours en vie.
A 9 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveaux de lymphocytes T
Délai: Jusqu'à 15 ans
Évaluera le récepteur d'antigène chimérique (CAR) T et les niveaux de lymphocytes T endogènes et le phénotype détecté dans le liquide du kyste tumoral (TCF), le sang périphérique (PB) et le liquide céphalo-rachidien (CSF) (nombre absolu par ul par débit). Des méthodes statistiques et graphiques seront utilisées pour décrire la persistance et l'expansion.
Jusqu'à 15 ans
Niveaux de cytokines dans le TCF, le PB et le LCR
Délai: Jusqu'à 15 ans
Des méthodes statistiques et graphiques seront utilisées pour décrire la persistance et l'expansion.
Jusqu'à 15 ans
Réponse à la maladie
Délai: Jusqu'à 15 ans
Selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) avec la nécessité d'Avastin comme indicateur supplémentaire de progression.
Jusqu'à 15 ans
Temps de progression
Délai: Jusqu'à 15 ans
La progression est définie par RANO avec le besoin d'Avastin comme indicateur supplémentaire de progression.
Jusqu'à 15 ans
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 15 ans
Les méthodes de Kaplan Meier seront utilisées pour estimer la SG médiane et représenter graphiquement les résultats.
Jusqu'à 15 ans
Qualité de vie (QV)
Délai: Jusqu'à 15 ans
Estimera la moyenne et l'erreur standard pour le changement par rapport à la ligne de base pendant le traitement et après le traitement dans l'échelle de fonctionnement de la qualité de vie, l'échelle des symptômes et les scores des éléments de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Questionnaire sur la qualité de vie Core 30 et l'échelle de domaine et items scores du Quality of Life Questionnaire Brian Tumor Patients 20. Sera estimé pour chaque bras de traitement.
Jusqu'à 15 ans
Aire sous la courbe (AUC) pour les niveaux de CD3, IFNgamma et IP-10 au fil du temps pour la période d'évaluation DLT
Délai: Jusqu'à 28 jours
Un test T de Student bilatéral à deux échantillons avec un niveau de signification de 0,05 sera utilisé pour déterminer si les ASC sur la période de traitement adjuvant DLT (période DLT 2) pour CD3, IFNgamma et IP-10 sont plus élevées dans un bras sur L'autre.
Jusqu'à 28 jours
CAR T et cellules endogènes détectées dans le tissu tumoral
Délai: Jusqu'à 15 ans
Par immunohistochimie.
Jusqu'à 15 ans
Niveaux d'expression de l'antigène IL13Ralpha2 dans le tissu tumoral
Délai: Jusqu'à 15 ans
Par score H de pathologie.
Jusqu'à 15 ans
Niveaux de PD-L1 sur les cellules tumorales
Délai: Pré- et post-thérapie
Par cytométrie en flux
Pré- et post-thérapie
Modélisation biomathématique de la croissance tumorale
Délai: Jusqu'à 15 ans
Évaluera les paramètres de perfusion et de croissance sur la base d'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale en série.
Jusqu'à 15 ans
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 15 ans
Les méthodes de Kaplan Meier seront utilisées pour estimer la SSP médiane et représenter graphiquement les résultats.
Jusqu'à 15 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

City of Hope Medical Center

Collaborateurs

Bristol-Myers Squibb
National Cancer Institute (NCI)
Gateway for Cancer Research

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Behnam Badie, MD, City of Hope Medical Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 décembre 2019

Achèvement primaire (Réel)

18 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

26 septembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 novembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 juin 2019

Première publication (Réel)

1 juillet 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 mai 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 mai 2026

Dernière vérification

1 mai 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 18251 (Autre identifiant: City of Hope Medical Center)
  • NCI-2018-02764 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • R01CA236500 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • Bristol-Meyers Squibb (Autre identifiant: Bristol-Meyers Squibb)
  • Gateway for Cancer Research (Autre identifiant: Gateway for Cancer Research)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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