IL13Ra2-CAR T-cellen met of zonder nivolumab en ipilimumab bij de behandeling van patiënten met GBM
Een fase 1-onderzoek ter evaluatie van IL13Rα2-gerichte chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen in combinatie met checkpoint-inhibitie voor patiënten met resectabel recidiverend glioblastoom
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. De veiligheid en haalbaarheid van nivolumab plus ipilimumab als neoadjuvante therapie onderzoeken en beschrijven. (Arm 1) II. Onderzoeken en beschrijven van de veiligheid en haalbaarheid van IL13Ralpha2-CAR T-cel plus nivolumab als adjuvante therapie. (Armen 1 en 2) III. Om IL13Rα2-CAR T-celtherapie te geven aan proefpersonen die niet kunnen wachten op randomisatie in arm 1 en 2. Deze arm zal aanvullende veiligheidsgegevens verstrekken die worden verstrekt in COH IRB 13384 voor het ingestelde doseringsschema. (arm 3) III. In armen waarvan is vastgesteld dat ze veilig en haalbaar zijn, zal een selectieontwerp op basis van twee Southwest Oncology Group (SWOG) tweefasenontwerpen worden gebruikt om te beoordelen welke arm(en) doorgaan voor verder onderzoek op basis van het overlevingspercentage na 9 maanden.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Beschrijf persistentie, expansie en fenotype van endogene en IL13Ralpha2-CAR CAR T-cellen in tumorcystevloeistof (TCF), perifeer bloed (PB) en cerebrale spinale vloeistof (CSF).
II. Beschrijf cytokineniveaus (PB, TCF, CSF) gedurende de onderzoeksperiode voor elke arm. (Arm 1 of Arm 2).
III. Schat ziekteresponspercentages. IV. Schat de tijd tot progressie in. V. Schat de mediane totale overleving (OS).
VI. Bij studiedeelnemers die de adjuvante dosisbeperkende toxiciteit (DLT)-periode hebben doorlopen:
Via. Schat de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in kwaliteit van leven met behulp van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core (QLQ-C)30 en EORTC QLQ Brain Cancer Patients (BN-20) enquêteschaal, domein en itemscores tijdens en na de behandeling.
VIb. Beoordeel of het gebied onder de curve (AUC) voor CD3 T-cellen, IFNgamma en IP-10 voor de DLT-periode groter is in de ene arm dan (vs.) de andere.
VII. Bij studiedeelnemers die een aanvullende biopsie/resectie of autopsie ondergaan:
VIIa. Evalueer de persistentie van CAR-T-cellen in het tumorweefsel en de locatie van de CAR-T-cellen ten opzichte van de injectie, en VIIb. Evalueer IL13Ralpha2-antigeen en PD-L1-niveaus op tumorweefsel voor en na CAR T-celtherapie.
VIII. Gebruik biomathematische modellering van tumorgroei om het voordeel van de behandeling te evalueren.
OVERZICHT: Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 armen.
ARM I: Patiënten krijgen nivolumab intraveneus (IV) gedurende 60 minuten en ipilimumab IV gedurende 90 minuten op dag -14. Patiënten krijgen vervolgens wekelijks een infusie van IL13Ralpha2 CAR-T-cellen gedurende 5 minuten via een Rickham-katheter (intracraniaal intraventriculair [ICV]/intracraniaal intratumoraal [ICT]) en nivolumab IV gedurende 30 minuten om de week. De behandeling wordt wekelijks herhaald gedurende maximaal 4 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Na cyclus 4 kunnen patiënten wekelijks extra CAR-T-cellen krijgen en nivolumab IV om de week of maandelijks, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en oncoloog.
ARM II: Patiënten krijgen wekelijks een infusie van IL13Ralpha2 CAR T-cellen gedurende 5 minuten via een Rickham-katheter (ICV/ICT) en om de week nivolumab IV gedurende 30 minuten. De behandeling wordt wekelijks herhaald gedurende maximaal 4 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Na cyclus 4 kunnen patiënten wekelijks extra CAR-T-cellen krijgen en nivolumab IV om de week of maandelijks, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en oncoloog.
ARM III: Patiënten krijgen wekelijks een infusie van IL13Ralpha2 CAR T-cellen gedurende 5 minuten via een Rickham-katheter (intracraniaal intraventriculair [ICV]/intracraniaal intratumoraal [ICT]). De behandeling wordt wekelijks herhaald gedurende maximaal 4 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Na cyclus 4 kunnen patiënten wekelijks extra CAR T-cellen krijgen, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en oncoloog.
Na voltooiing van de studiebehandeling worden de patiënten 30 dagen, 3, 6 en 12 maanden gevolgd, en daarna jaarlijks gedurende 15 jaar.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria Geïnformeerde toestemming en bereidheid om deel te nemen
- 1. Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
- 2. Overeenkomst om het gebruik van archiefweefsel van diagnostische tumorbiopten toe te staan. Indien niet beschikbaar, kunnen uitzonderingen worden toegestaan met goedkeuring van Study PI. Leeftijdscriteria, prestatiestatus
- 3. Leeftijd ≥18 jaar
- 4. KPS ≥ 60%, ECOG ≤ 2
- 5. Levensverwachting ≥ 4 weken Aard van de ziekte en ziektegerelateerde criteria
- 6. Histologisch bevestigde diagnose van WHO-classificatie graad IV GBM, of heeft een eerdere histologisch bevestigde diagnose van een graad II of III glioom en heeft nu radiografische progressie die consistent is met een graad IV GBM na voltooiing van de standaardtherapie.
- 7. Recidiverende/refractaire ziekte: radiografisch bewijs van recidief/progressie van meetbare ziekte na standaardtherapie en ≥ 12 weken na voltooiing van eerstelijns bestralingstherapie.
- 8. COH Clinical Pathology bevestigt IL13Rα2+-tumorexpressie door IHC bij de eerste tumorpresentatie of recidiverende ziekte (H-score > 50; referentie bijlage B)
- 9. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF) of cardiale symptomen die overeenkomen met NYHA-classificatie III-IV binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van protocolbehandeling, cardiomyopathie, myocarditis, myocardinfarct (MI), blootstelling aan cardiotoxische medicatie of met een klinische voorgeschiedenis die wijst op het bovenstaande, moeten tijdens de behandeling een ECG en echocardiogram (ECHO) laten uitvoeren binnen 42 dagen voorafgaand aan de registratie en zoals klinisch geïndiceerd. Klinische laboratorium- en orgaanfunctiecriteria (Uit te voeren binnen 14 dagen voorafgaand aan leukaferese, tenzij anders vermeld.
- 10. WBC > 2000 /dl (of ANC ≥ 1.000/mm3)
- 11. Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
- 12. Nuchter Bloedglucose binnen ULN
- 13. Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN
- 14. ASAT ≤ 2,5x ULN
- 15. ALAT ≤ 2,5x ULN
- 16. Serumcreatinine ≤1,6 mg/dL
- 17. O2-verzadiging ≥ 95% op kamerlucht
18. Seronegatief voor HIV Ag/Ab combo, Hepatitis C Ab*, actieve HBV (Surface Antigen Negative), Hepatitis A Virus IgM Antibody
*Indien positief, moet Hepatitis C RNA-kwantificering worden uitgevoerd.
- 19. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest Als de urinetest positief is of niet kan worden
- 20. Instemming van vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd* om een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot ten minste 5 maanden na de laatste dosis nivolumab en/of 3 maanden na de laatste cyclus van CAR T-cellen.
Uitsluitingscriteria Voorafgaande en gelijktijdige therapieën
- 1. Eerdere therapie met CTLA-4-, PD-1- of PD-L1-remmers.
- 2. Deelnemer is afhankelijk van steroïden en heeft op het moment van inschrijving meer dan 6 mg dexamethason per dag nodig.
- 3. Deelnemer is nog niet hersteld van toxiciteiten van eerdere therapie. Andere ziekten of aandoeningen
- 4. Geschiedenis van of actieve auto-immuunziekte
- 5. Ongecontroleerde aanvallen en/of klinisch duidelijke progressieve encefalopathie
- 6. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het studiemiddel
- 7. Actieve diarree
- 8. Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
- 9. Actieve infectie waarvoor antibiotica nodig zijn
- 10. Bekende geschiedenis van immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B- of hepatitis C-infectie
- 11. Andere actieve maligniteit
- 12. Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend
- 13. Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de proefpersoon aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures. Niet-naleving
- 14. Kandidaat-deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Arm I (nivolumab, ipilimumab, IL13Ralpha2 CAR T-cellen)
Patiënten krijgen nivolumab intraveneus (IV) gedurende 60 minuten en ipilimumab IV gedurende 90 minuten op dag -14.
Patiënten ontvangen vervolgens wekelijks een infusie van IL13Ralpha2 CAR T-cellen gedurende 5 minuten via Rickham-katheter (ICV/intracranitale ICT) en nivolumab IV gedurende 30 minuten om de twee weken.
De behandeling wordt wekelijks herhaald gedurende maximaal 4 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Na cyclus 4 kunnen patiënten wekelijks aanvullende CAR T-cellen krijgen en nivolumab IV om de week of maandelijks, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en de oncoloog.
|
IV gegeven
Andere namen:
Nevenstudies
Andere namen:
Nevenstudies
IV gegeven
Andere namen:
Gezien ITV/ITC
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm II (nivolumab, IL13Ra2 CAR T-cellen)
Patiënten ontvangen wekelijks een infusie van IL13Ralpha2 CAR T-cellen gedurende 5 minuten via een Rickham-katheter (ICV/ICT) en om de week gedurende 30 minuten nivolumab IV.
De behandeling wordt wekelijks herhaald gedurende maximaal 4 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Na cyclus 4 kunnen patiënten wekelijks aanvullende CAR T-cellen krijgen en nivolumab IV om de week of maandelijks, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en de oncoloog.
|
IV gegeven
Andere namen:
Nevenstudies
Andere namen:
Nevenstudies
Gezien ITV/ITC
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Arm III (IL13Ra2 CAR T-cellen)
Patiënten krijgen wekelijks gedurende 5 minuten een infuus met IL13Ralpha2 CAR T-cellen via een Rickham-katheter (ICV/ICT).
De behandeling wordt wekelijks herhaald gedurende maximaal 4 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Na cyclus 4 kunnen patiënten naar goeddunken van de hoofdonderzoeker en oncoloog wekelijks extra CAR T-cellen krijgen.
|
Nevenstudies
Andere namen:
Nevenstudies
Gezien ITV/ITC
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Zal de dosisbeperkende toxiciteit en alle toxiciteiten beoordelen.
Toxiciteit is het primaire eindpunt en zal worden beoordeeld aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute (NCI).
Percentages en bijbehorende 95% Clopper en Pearson binominale betrouwbaarheidsgrenzen (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]) zullen worden geschat voor deelnemers die dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaren tijdens neoadjuvante behandelingsperiode (DLT-periode 1), tijdens adjuvante behandelingsperiode (DLT-periode 2), neo-adjuvante en adjuvante haalbaarheid, evenals overleving na 9 maanden.
Alle toxiciteiten en bijwerkingen worden in tabellen samengevat per dosis, tijdsperiode, orgaan en ernst.
|
Tot 15 jaar
|
|
Dosisbeperkende toxiciteit (DLT)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Een toxiciteit die bijwerkingen veroorzaakt die ernstig genoeg zijn om een verhoging van de dosis of het niveau van die behandeling te voorkomen.
|
Tot 28 dagen
|
|
Haalbaarheid (neoadjuvante therapie)
Tijdsspanne: Tot 14 dagen
|
Zoals gemeten aan de hand van het vermogen van patiënten om ipilimumab/nivolumab te krijgen (> 80% van de toegewezen doses) en om een operatie te ondergaan zodat ze de eerste dosis CAR-T-cellen kunnen krijgen.
|
Tot 14 dagen
|
|
Haalbaarheid (adjuvante therapie)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Gedefinieerd als het vermogen van patiënten om 4 cycli CAR T-infusies (> 80% van de toegewezen dosis) en 2 doses nivolumab te voltooien.
|
Tot 28 dagen
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Op 9 maanden
|
De tijdsduur vanaf de datum van diagnose of het begin van de behandeling van een ziekte, zoals kanker, dat patiënten bij wie de ziekte is vastgesteld, nog in leven zijn.
|
Op 9 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
T-cel niveaus
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Zal chimere antigeenreceptor (CAR) T- en endogene T-celniveaus en fenotype bepalen die zijn gedetecteerd in tumorcystevloeistof (TCF), perifeer bloed (PB) en cerebrale spinale vloeistof (CSF) (absoluut aantal per ul per stroom).
Statistische en grafische methoden zullen worden gebruikt om persistentie en expansie te beschrijven.
|
Tot 15 jaar
|
|
Cytokine-niveaus in TCF, PB en CSF
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Statistische en grafische methoden zullen worden gebruikt om persistentie en expansie te beschrijven.
|
Tot 15 jaar
|
|
Ziekte reactie
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Door Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria met de behoefte aan Avastin als een aanvullende indicator van progressie.
|
Tot 15 jaar
|
|
Tijd voor progressie
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Progressie wordt gedefinieerd door RANO met de behoefte aan Avastin als een extra indicator van progressie.
|
Tot 15 jaar
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Kaplan Meier-methoden zullen worden gebruikt om de mediane OS te schatten en de resultaten in een grafiek weer te geven.
|
Tot 15 jaar
|
|
Kwaliteit van leven (QOL)
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Zal het gemiddelde en de standaardfout schatten voor verandering ten opzichte van de uitgangswaarde tijdens behandeling en na behandeling in de levenskwaliteitsfunctioneringsschaal, symptoomschaal en itemscores van de European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 en de domeinschaal en itemscores van de Quality of Life Questionnaire Brian Tumor Patients 20.
Wordt geschat voor elke behandelarm.
|
Tot 15 jaar
|
|
Gebied onder de curve (AUC) voor CD3-, IFNgamma- en IP-10-niveaus in de loop van de tijd voor de DLT-evaluatieperiode
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Er wordt een tweezijdige Students T-test met twee steekproeven met een significantieniveau van 0,05 gebruikt om te bepalen of de AUC's gedurende de adjuvante behandeling DLT-periode (DLT-periode 2) voor CD3, IFNgamma en IP-10 hoger zijn in één arm dan de andere.
|
Tot 28 dagen
|
|
CAR T en endogene cellen gedetecteerd in tumorweefsel
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Door immunohistochemie.
|
Tot 15 jaar
|
|
IL13Ralpha2-antigeenexpressieniveaus in tumorweefsel
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Door pathologie H-score.
|
Tot 15 jaar
|
|
PD-L1-niveaus op tumorcellen
Tijdsspanne: Pre- en posttherapie
|
Door flowcytometrie
|
Pre- en posttherapie
|
|
Biomathematische modellering van tumorgroei
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Zal perfusie- en groeiparameters beoordelen op basis van seriële magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen.
|
Tot 15 jaar
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tot 15 jaar
|
Kaplan Meier-methoden zullen worden gebruikt om de mediane PFS te schatten en de resultaten in een grafiek weer te geven.
|
Tot 15 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Behnam Badie, MD, City of Hope Medical Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Astrocytoom
- Glioom
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Glioblastoom
- Peptiden
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Biologische factoren
- Antilichamen, monoklonaal, gehumaniseerd
- Antilichamen, monoklonaal
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoproteïnen
- Bloedeiwitten
- Serum -globulines
- Globulines
- Receptoren, celoppervlak
- Membraaneiwitten
- Intercellulaire signaalpeptiden en eiwitten
- Cytokines
- Interleukins
- Antigenen
- Antigenen, oppervlak
- Biomarkers
- Receptoren, immunologisch
- Antigenen, differentiatie, T-lymfocyt
- Antigenen, differentiatie
- Immuun checkpoint -eiwitten
- Costimulatoire en remmende T-celreceptoren
- Nivolumab
- Ipilimumab
- CTLA-4 antigeen
- Interleukine-13
Andere studie-ID-nummers
- 18251 (Andere identificatie: City of Hope Medical Center)
- NCI-2018-02764 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01CA236500 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- Bristol-Meyers Squibb (Andere identificatie: Bristol-Meyers Squibb)
- Gateway for Cancer Research (Andere identificatie: Gateway for Cancer Research)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .