IL13Ra2-CAR T-celler med eller utan Nivolumab och Ipilimumab vid behandling av patienter med GBM

PRIMÄRA MÅL:

I. Att undersöka och beskriva säkerheten och genomförbarheten av nivolumab plus ipilimumab som neoadjuvant terapi. (Arm 1) II. Att undersöka och beskriva säkerheten och genomförbarheten av IL13Ralpha2-CAR T-cell plus nivolumab som adjuvant terapi. (Arm 1 och 2) III. För att tillhandahålla IL13Ra2-CAR T-cellsterapi för försökspersoner som inte kan vänta på randomisering till arm 1 och 2. Denna arm kommer att tillhandahålla ytterligare säkerhetsdata i COH IRB 13384 för det inställda dosschemat. (Arm 3) III. I armar som fastställts vara säkra och genomförbara kommer en urvalsdesign baserad på två steg i Southwest Oncology Group (SWOG) att användas för att bedöma vilken eller vilka armar som går vidare för ytterligare studier baserat på överlevnadsfrekvens efter 9 månader.

SEKUNDÄRA MÅL:

I. Beskriv persistens, expansion och fenotyp av endogena och IL13Ralpha2-CAR CAR T-celler i tumörcystvätska (TCF), perifert blod (PB) och cerebral spinalvätska (CSF).

II. Beskriv cytokinnivåer (PB, TCF, CSF) under studieperioden för varje arm. (Arm 1 eller Arm 2).

III. Uppskatta svarsfrekvenser för sjukdomar. IV. Beräkna tid till progression. V. Uppskatta median överlevnad (OS).

VI. I studiedeltagare som har avslutat perioden för adjuvant dosbegränsande toxicitet (DLT):

Via. Uppskatta medelförändringen från baslinjen i livskvalitet med hjälp av European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core (QLQ-C)30 och EORTC QLQ Brain Cancer Patients (BN-20) undersökningsskala, domän och objektpoäng under och efter behandling.

VIb. Bedöm om arean under kurvan (AUC) för CD3 T-celler, IFNgamma och IP-10 för DLT-perioden är större i den ena armen jämfört med den andra.

VII. I studiedeltagare som genomgår ytterligare en biopsi/resektion eller obduktion:

VIIa. Utvärdera CAR T-cellers persistens i tumörvävnaden och CAR T-cellernas placering med avseende på injektionen, och VIIb. Utvärdera IL13Ralpha2-antigen- och PD-L1-nivåer på tumörvävnad före och efter CAR T-cellsterapi.

VIII. Använd biomatematisk modellering av tumörtillväxt för att utvärdera nyttan av behandlingen.

DISPLAY: Patienterna randomiseras till 1 av 2 armar.

ARM I: Patienter får nivolumab intravenöst (IV) under 60 minuter och ipilimumab IV under 90 minuter på dag -14. Patienterna får sedan IL13Ralpha2 CAR T-cellsinfusion under 5 minuter via Rickham-kateter (intrakraniell intraventrikulär [ICV]/intrakraniell intratumoral [ICT]) varje vecka och nivolumab IV över 30 minuter varannan vecka. Behandlingen upprepas varje vecka i upp till 4 cykler i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Efter cykel 4 kan patienter erhålla ytterligare CAR T-celler varje vecka och nivolumab IV varannan vecka eller månadsvis enligt huvudutredaren och onkologen.

ARM II: Patienterna får IL13Ralpha2 CAR T-cellsinfusion under 5 minuter via Rickham-kateter (ICV/ICT) varje vecka och nivolumab IV under 30 minuter varannan vecka. Behandlingen upprepas varje vecka i upp till 4 cykler i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Efter cykel 4 kan patienter erhålla ytterligare CAR T-celler varje vecka och nivolumab IV varannan vecka eller månadsvis enligt huvudutredaren och onkologen.

ARM III: Patienterna får IL13Ralpha2 CAR T-cellsinfusion under 5 minuter via Rickham-kateter (intrakraniell intraventrikulär [ICV]/intrakraniell intratumoral [ICT]) varje vecka. Behandlingen upprepas varje vecka i upp till 4 cykler i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Efter cykel 4 kan patienter få ytterligare CAR T-celler varje vecka enligt huvudutredaren och onkologen.

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna upp efter 30 dagar, 3, 6 och 12 månader och sedan årligen i 15 år.