IL13Ra2-CAR T buňky s nebo bez nivolumabu a ipilimumabu při léčbě pacientů s GBM

PRIMÁRNÍ CÍLE:

I. Zkoumat a popsat bezpečnost a proveditelnost nivolumabu plus ipilimumabu jako neoadjuvantní terapie. (rameno 1) II. Prozkoumat a popsat bezpečnost a proveditelnost IL13Ralpha2-CAR T buněk plus nivolumab jako adjuvantní terapie. (Arména 1 a 2) III. Poskytnout terapii T lymfocyty IL13Rα2-CAR pro subjekty, které nejsou schopny čekat na randomizaci do ramen 1 a 2. Toto rameno poskytne další bezpečnostní údaje poskytnuté v COH IRB 13384 pro nastavený dávkovací režim. (rameno 3) III. V ramenech určených jako bezpečné a proveditelné se použije výběrový návrh založený na dvou dvoustupňových návrhech Southwest Oncology Group (SWOG) k posouzení, které rameno (ramena) pokračuje v další studii na základě míry přežití po 9 měsících.

DRUHÉ CÍLE:

I. Popište persistenci, expanzi a fenotyp endogenních a IL13Ralpha2-CAR CAR T buněk v tekutině nádorových cyst (TCF), periferní krvi (PB) a mozkomíšním moku (CSF).

II. Popište hladiny cytokinů (PB, TCF, CSF) během období studie pro každé rameno. (Arm 1 nebo Arm 2).

III. Odhadněte míru odpovědi na onemocnění. IV. Odhadněte čas do progrese. V. Odhadněte medián celkového přežití (OS).

VI. U účastníků studie, kteří dokončili období toxicity omezující dávku adjuvans (DLT):

Přes. Odhadněte průměrnou změnu od výchozí hodnoty v kvalitě života pomocí dotazníku kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) QLQ-C30 a stupnice průzkumu EORTC QLQ pacientů s rakovinou mozku (BN-20), doména a skóre položek během a po ošetření.

VIb. Posuďte, zda je plocha pod křivkou (AUC) pro CD3 T buňky, IFNgamma a IP-10 pro období DLT větší v jednom rameni oproti (vs.) druhému.

VII. U účastníků studie, kteří podstoupí další biopsii/resekci nebo pitvu:

VIIa. Vyhodnoťte persistenci CAR T buněk v nádorové tkáni a umístění CAR T buněk s ohledem na injekci a VIIb. Vyhodnoťte hladiny antigenu IL13Ralpha2 a PD-L1 na nádorové tkáni před a po terapii CAR T buňkami.

VIII. Použijte biomatematické modelování růstu nádoru k vyhodnocení přínosu léčby.

Přehled: Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 2 ramen.

ARM I: Pacienti dostávají nivolumab intravenózně (IV) po dobu 60 minut a ipilimumab IV po dobu 90 minut v den -14. Pacienti pak dostávají infuzi IL13Ralpha2 CAR T buněk po dobu 5 minut prostřednictvím Rickhamova katétru (intrakraniální intraventrikulární [ICV]/intrakraniální intratumorální [ICT]) každý týden a nivolumab IV po dobu 30 minut každý druhý týden. Léčba se opakuje týdně po dobu až 4 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po cyklu 4 mohou pacienti dostávat další CAR T buňky týdně a nivolumab IV každý druhý týden nebo měsíc podle uvážení hlavního zkoušejícího a onkologa.

ARM II: Pacienti dostávají infuzi IL13Ralpha2 CAR T buněk po dobu 5 minut prostřednictvím Rickhamova katétru (ICV/ICT) každý týden a nivolumab IV po dobu 30 minut každý druhý týden. Léčba se opakuje týdně po dobu až 4 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po cyklu 4 mohou pacienti dostávat další CAR T buňky týdně a nivolumab IV každý druhý týden nebo měsíc podle uvážení hlavního zkoušejícího a onkologa.

ARM III: Pacienti dostávají infuzi IL13Ralpha2 CAR T buněk po dobu 5 minut prostřednictvím Rickhamova katétru (intrakraniální intraventrikulární [ICV]/intrakraniální intratumorální [ICT]) každý týden. Léčba se opakuje týdně po dobu až 4 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po cyklu 4 mohou pacienti dostávat další CAR T buňky týdně podle uvážení hlavního zkoušejícího a onkologa.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 30 dnech, 3, 6 a 12 měsících a poté každoročně po dobu 15 let.