Células T IL13Ra2-CAR con o sin nivolumab e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con GBM
Un estudio de fase 1 para evaluar las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a IL13Rα2 combinado con la inhibición del punto de control para pacientes con glioblastoma recurrente resecable
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Examinar y describir la seguridad y viabilidad de nivolumab más ipilimumab como terapia neoadyuvante. (Brazo 1) II. Examinar y describir la seguridad y viabilidad de las células T IL13Ralpha2-CAR más nivolumab como terapia adyuvante. (Armas 1 y 2) III. Proporcionar terapia de células T IL13Rα2-CAR para sujetos que no pueden esperar la aleatorización en los Brazos 1 y 2. Este brazo proporcionará datos de seguridad adicionales proporcionados en COH IRB 13384 para el programa de dosis establecido. (Brazo 3) III. En los brazos que se determine que son seguros y factibles, se utilizará un diseño de selección basado en dos diseños de dos etapas del Southwest Oncology Group (SWOG) para evaluar qué brazo(s) continúa para un estudio adicional basado en la tasa de supervivencia a los 9 meses.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Describir la persistencia, la expansión y el fenotipo de las células T CAR CAR endógenas e IL13Ralpha2 en el líquido del quiste tumoral (TCF), la sangre periférica (PB) y el líquido cefalorraquídeo (LCR).
II. Describa los niveles de citoquinas (PB, TCF, CSF) durante el período de estudio para cada brazo. (Brazo 1 o Brazo 2).
tercero Estimar las tasas de respuesta a la enfermedad. IV. Estime el tiempo de progresión. V. Calcular la mediana de la supervivencia general (SG).
VI. En los participantes del estudio que han completado el período de toxicidad limitante de la dosis (DLT) adyuvante:
A través de. Calcule el cambio medio desde el inicio en la calidad de vida utilizando el Cuestionario de calidad de vida básico (QLQ-C)30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y la escala de encuesta EORTC QLQ Brain Cancer Patient (BN-20), dominio y puntajes de ítems durante y después del tratamiento.
VIb. Evalúe si el área bajo la curva (AUC) para las células T CD3, IFNgamma e IP-10 para el período DLT es mayor en un brazo frente al otro.
VIII. En los participantes del estudio que se someten a una biopsia/resección o autopsia adicional:
VIIa. Evaluar la persistencia de las células CAR T en el tejido tumoral y la ubicación de las células CAR T con respecto a la inyección, y VIIb. Evalúe los niveles de antígeno IL13Ralpha2 y PD-L1 en el tejido tumoral antes y después de la terapia con células CAR T.
VIII. Utilice modelos biomatemáticos del crecimiento tumoral para evaluar el beneficio del tratamiento.
ESQUEMA: Los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos.
BRAZO I: Los pacientes reciben nivolumab por vía intravenosa (IV) durante 60 minutos e ipilimumab IV durante 90 minutos el día -14. Luego, los pacientes reciben una infusión de células CAR T IL13Ralpha2 durante 5 minutos a través de un catéter Rickham (intraventricular intracraneal [ICV]/intratumoral intracraneal [ICT]) todas las semanas y nivolumab IV durante 30 minutos cada dos semanas. El tratamiento se repite semanalmente hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después del ciclo 4, los pacientes pueden recibir células T con CAR adicionales semanalmente y nivolumab IV cada dos semanas o mensualmente a discreción del investigador principal y el oncólogo.
ARM II: los pacientes reciben una infusión de células T con CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos a través de un catéter Rickham (ICV/ICT) cada semana y nivolumab IV durante 30 minutos cada dos semanas. El tratamiento se repite semanalmente hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después del ciclo 4, los pacientes pueden recibir células T con CAR adicionales semanalmente y nivolumab IV cada dos semanas o mensualmente a discreción del investigador principal y el oncólogo.
BRAZO III: Los pacientes reciben una infusión de células T con CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos a través de un catéter Rickham (intraventricular intracraneal [ICV]/intratumoral intracraneal [ICT]) todas las semanas. El tratamiento se repite semanalmente hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después del ciclo 4, los pacientes pueden recibir células T con CAR adicionales semanalmente a discreción del investigador principal y el oncólogo.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 días, 3, 6 y 12 meses, y luego anualmente durante 15 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Medical Center
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión Consentimiento informado y voluntad de participar
- 1. Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.
- 2. Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de biopsias tumorales de diagnóstico. Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del IP del estudio. Criterios de edad, estado funcional
- 3. Edades ≥18 años
- 4. KPS ≥ 60%, ECOG ≤ 2
- 5. Esperanza de vida ≥ 4 semanas Naturaleza de la enfermedad y criterios relacionados con la enfermedad
- 6. Diagnóstico confirmado histológicamente de GBM de grado IV de la clasificación de la OMS, o tiene un diagnóstico previo confirmado histológicamente de un glioma de grado II o III y ahora tiene una progresión radiográfica compatible con un GBM de grado IV después de completar la terapia estándar.
- 7. Enfermedad recidivante/refractaria: evidencia radiográfica de recurrencia/progresión de la enfermedad medible después de la terapia estándar y ≥ 12 semanas después de completar la radioterapia de primera línea.
- 8. La patología clínica de COH confirma la expresión tumoral de IL13Rα2+ mediante IHC en la presentación inicial del tumor o enfermedad recurrente (puntuación H > 50; referencia al Apéndice B)
- 9. Participantes con antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o síntomas cardíacos compatibles con la clasificación III-IV de la NYHA dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, miocardiopatía, miocarditis, infarto de miocardio (IM), exposición a medicamentos cardiotóxicos o con antecedentes clínicos que sugieran lo anterior deben realizarse un electrocardiograma y un ecocardiograma (ECHO) dentro de los 42 días anteriores al registro y según lo indicado clínicamente durante el tratamiento. Criterios de laboratorio clínico y función orgánica (a realizar dentro de los 14 días anteriores a la leucoaféresis, a menos que se indique lo contrario.
- 10. WBC > 2000 /dl (o ANC ≥ 1,000/mm3)
- 11. Plaquetas ≥ 75.000/mm3
- 12. Glucosa en sangre en ayunas dentro del ULN
- 13. Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN
- 14. AST ≤ 2,5x LSN
- 15. ALT ≤ 2,5x LSN
- 16. Creatinina sérica ≤1,6 mg/dL
- 17. Saturación de O2 ≥ 95% en aire ambiente
18. Seronegativo para HIV Ag/Ab combo, Hepatitis C Ab*, HBV activo (Surface Antigen Negative), Hepatitis A Virus IgM Antibody
*Si es positivo, se debe realizar la cuantificación del ARN de la hepatitis C.
- 19. Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en suero o orina negativa Si la prueba de orina es positiva o no se puede
- 20. Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil* para usar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta al menos 5 meses después de la última dosis de nivolumab y/o 3 meses después del último ciclo de células CAR T.
Criterios de exclusión Terapias previas y concomitantes
- 1. Tratamiento previo con inhibidores de CTLA-4, PD-1 o PD-L1.
- 2. El participante depende de los esteroides y requiere más de 6 mg de dexametasona por día en el momento de la inscripción.
- 3. El participante aún no se ha recuperado de las toxicidades de la terapia anterior. Otras enfermedades o condiciones
- 4. Antecedentes o enfermedad autoinmune activa
- 5. Actividad convulsiva no controlada y/o encefalopatía progresiva clínicamente evidente
- 6. Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente de estudio
- 7. Diarrea activa
- 8. Enfermedad no controlada clínicamente significativa
- 9. Infección activa que requiere antibióticos
- 10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH) o hepatitis B o hepatitis C
- 11. Otra malignidad activa
- 12. Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
- 13. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico. Incumplimiento
- 14. Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo I (nivolumab, ipilimumab, células T CAR IL13Ralpha2)
Los pacientes reciben nivolumab por vía intravenosa (IV) durante 60 minutos e ipilimumab IV durante 90 minutos el día -14.
Luego, los pacientes reciben una infusión de células T con CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos a través de un catéter de Rickham (ICV/TIC intracraneal) cada semana y nivolumab IV durante 30 minutos cada dos semanas.
El tratamiento se repite semanalmente hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después del ciclo 4, los pacientes pueden recibir células T con CAR adicionales semanalmente y nivolumab IV cada dos semanas o mensualmente a discreción del investigador principal y el oncólogo.
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Dado IV
Otros nombres:
Estudios complementarios
Otros nombres:
Estudios complementarios
Dado IV
Otros nombres:
Dado ITV/TIC
Otros nombres:
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Experimental: Grupo II (nivolumab, células T CAR IL13Ra2)
Los pacientes reciben una infusión de células T con CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos a través de un catéter Rickham (ICV/ICT) cada semana y nivolumab IV durante 30 minutos cada dos semanas.
El tratamiento se repite semanalmente hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después del ciclo 4, los pacientes pueden recibir células T con CAR adicionales semanalmente y nivolumab IV cada dos semanas o mensualmente a discreción del investigador principal y el oncólogo.
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Dado IV
Otros nombres:
Estudios complementarios
Otros nombres:
Estudios complementarios
Dado ITV/TIC
Otros nombres:
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Experimental: Grupo III (células T CAR IL13Ra2)
Los pacientes reciben una infusión de células T CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos a través de un catéter Rickham (ICV/ICT) cada semana.
El tratamiento se repite semanalmente hasta por 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después del ciclo 4, los pacientes pueden recibir células T con CAR adicionales semanalmente a discreción del investigador principal y el oncólogo.
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Estudios complementarios
Otros nombres:
Estudios complementarios
Dado ITV/TIC
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Evaluará la toxicidad limitante de la dosis y todas las toxicidades.
La toxicidad es el criterio principal de valoración y se evaluará utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0.
Se calcularán las tasas y los límites de confianza binomiales de Clopper y Pearson del 95 % asociados (intervalo de confianza [IC] del 95 %) para los participantes que experimenten toxicidad limitante de la dosis (DLT) durante el período de tratamiento neoadyuvante (período 1 de DLT), durante el período de tratamiento adyuvante (período de DLT 2), viabilidad neoadyuvante y adyuvante, así como supervivencia a los 9 meses.
Todas las toxicidades y efectos secundarios se resumirán en tablas por dosis, período de tiempo, órgano y gravedad.
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Hasta 15 años
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Toxicidad limitante de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Hasta 28 días
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Una toxicidad que causa efectos secundarios que son lo suficientemente graves como para evitar un aumento en la dosis o el nivel de ese tratamiento.
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Hasta 28 días
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Viabilidad (terapia neoadyuvante)
Periodo de tiempo: Hasta 14 días
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Medido por la capacidad de los pacientes de recibir ipilimumab/nivolumab (> 80 % de las dosis asignadas) y someterse a cirugía para que puedan recibir la primera dosis de células CAR T.
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Hasta 14 días
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Viabilidad (terapia adyuvante)
Periodo de tiempo: Hasta 28 días
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Definido como la capacidad de los pacientes para completar 4 ciclos de infusiones de CAR T (> 80% de la dosis asignada) y 2 dosis de nivolumab.
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Hasta 28 días
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: A los 9 meses
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El período de tiempo desde la fecha del diagnóstico o el inicio del tratamiento de una enfermedad, como el cáncer, que los pacientes diagnosticados con la enfermedad siguen vivos.
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A los 9 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Niveles de células T
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Evaluará el receptor de antígeno quimérico (CAR) T y los niveles de células T endógenas y el fenotipo detectado en el líquido del quiste tumoral (TCF), sangre periférica (PB) y líquido cefalorraquídeo (LCR) (número absoluto por ul por flujo).
Se utilizarán métodos estadísticos y gráficos para describir la persistencia y la expansión.
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Hasta 15 años
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Niveles de citocinas en TCF, PB y LCR
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Se utilizarán métodos estadísticos y gráficos para describir la persistencia y la expansión.
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Hasta 15 años
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Respuesta a la enfermedad
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Por criterios de Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología (RANO) con la necesidad de Avastin como indicador adicional de progresión.
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Hasta 15 años
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Tiempo de progresión
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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RANO define la progresión con la necesidad de Avastin como indicador adicional de progresión.
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Hasta 15 años
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Los métodos de Kaplan Meier se utilizarán para estimar la OS mediana y graficar los resultados.
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Hasta 15 años
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Calidad de vida (CDV)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Estimará la media y el error estándar para el cambio desde el inicio durante el tratamiento y después del tratamiento en la escala de funcionamiento de la calidad de vida, la escala de síntomas y las puntuaciones de los ítems del Cuestionario de calidad de vida Core 30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y la escala de dominio y puntajes de ítems del Cuestionario de Calidad de Vida Brian Tumor Pacientes 20.
Se estimará para cada brazo de tratamiento.
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Hasta 15 años
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Área bajo la curva (AUC) para los niveles de CD3, IFNgamma e IP-10 a lo largo del tiempo durante el período de evaluación de DLT
Periodo de tiempo: Hasta 28 días
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Se utilizará una prueba T de Student de dos muestras y dos colas con un nivel de significación de 0,05 para determinar si las AUC durante el período DLT del tratamiento adyuvante (período DLT 2) para CD3, IFNgamma e IP-10 son más altas en un brazo que en el otro.
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Hasta 28 días
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CAR T y células endógenas detectadas en tejido tumoral
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Por inmunohistoquímica.
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Hasta 15 años
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Niveles de expresión del antígeno IL13Ralpha2 en tejido tumoral
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Por patología puntuación H.
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Hasta 15 años
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Niveles de PD-L1 en células tumorales
Periodo de tiempo: Pre y post-terapia
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Por citometría de flujo
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Pre y post-terapia
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Modelado biomatemático del crecimiento tumoral
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Evaluará los parámetros de perfusión y crecimiento basados en imágenes de resonancia magnética (IRM) cerebrales en serie.
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Hasta 15 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Hasta 15 años
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Se utilizarán los métodos de Kaplan Meier para estimar la mediana de la PFS y representar gráficamente los resultados.
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Hasta 15 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Behnam Badie, MD, City of Hope Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Péptidos
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Factores biológicos
- Anticuerpos, monoclonales, humanizados
- Anticuerpos, monoclonal
- Anticuerpos
- Inmunoglobulinas
- Inmunoproteínas
- Proteínas de la sangre
- Globulinas séricas
- Globulinas
- Receptores, superficie celular
- Proteínas de membrana
- Péptidos de señalización intercelular y proteínas
- Citocinas
- Interleucina
- Antígenos
- Antígenos, superficie
- Biomarcadores
- Receptores, inmunológico
- Antígenos, diferenciación, linfocito T
- Antígenos, diferenciación
- Proteínas de punto de control inmunes
- Receptores de células T costimulador e inhibidor
- Nivolumab
- Ipilimumab
- Antígeno CTLA-4
- Interleucina-13
Otros números de identificación del estudio
- 18251 (Otro identificador: City of Hope Medical Center)
- NCI-2018-02764 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01CA236500 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- Bristol-Meyers Squibb (Otro identificador: Bristol-Meyers Squibb)
- Gateway for Cancer Research (Otro identificador: Gateway for Cancer Research)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .