Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Т-клетки IL13Ra2-CAR с ниволумабом и ипилимумабом или без них при лечении пациентов с глиобластомой

12 мая 2026 г. обновлено: City of Hope Medical Center

Исследование фазы 1 для оценки Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленного на IL13Rα2, в сочетании с ингибированием контрольной точки у пациентов с резектабельной рецидивирующей глиобластомой

В этом испытании фазы I изучаются побочные эффекты и то, насколько хорошо IL13Ralpha2-CAR Т-клетки работают при введении отдельно или вместе с ниволумабом и ипилимумабом при лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой (рецидивирующей) или не отвечающей на лечение (резистентной). Биологические методы лечения, такие как Т-клетки IL13Ralpha2-CAR, используют вещества, полученные из живых организмов, которые могут атаковать определенные клетки глиомы и останавливать их рост или убивать их. Иммунотерапия моноклональными антителами, такими как ниволумаб и ипилимумаб, может помочь иммунной системе организма атаковать рак и может повлиять на способность опухолевых клеток расти и распространяться. Пока неизвестно, может ли совместное введение Т-клеток IL13Ralpha2-CAR и ниволумаба работать лучше при лечении пациентов с глиобластомой.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Изучить и описать безопасность и осуществимость комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб в качестве неоадъювантной терапии. (Рука 1) II. Изучить и описать безопасность и возможность применения Т-клеток IL13Ralpha2-CAR в сочетании с ниволумабом в качестве адъювантной терапии. (Оружие 1 и 2) III. Обеспечить терапию Т-клетками IL13Rα2-CAR для субъектов, которые не могут дождаться рандомизации в группы 1 и 2. Эта группа предоставит дополнительные данные о безопасности, представленные в COH IRB 13384, для графика установленных доз. (Рука 3) III. В группах, признанных безопасными и осуществимыми, будет использоваться план отбора, основанный на двухэтапных планах двух Юго-Западной онкологической группы (SWOG), для оценки того, какие группы будут продолжаться для дальнейшего исследования на основе показателя выживаемости через 9 месяцев.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Опишите персистенцию, размножение и фенотип эндогенных и IL13Ralpha2-CAR CAR Т-клеток в опухолевой кистозной жидкости (TCF), периферической крови (PB) и спинномозговой жидкости (CSF).

II. Опишите уровни цитокинов (PB, TCF, CSF) за период исследования для каждой группы. (Рука 1 или Рука 2).

III. Оцените частоту ответа на заболевание. IV. Оцените время до прогресса. V. Оценить медиану общей выживаемости (ОВ).

VI. У участников исследования, завершивших период адъювантной дозолимитирующей токсичности (DLT):

С помощью. Оцените среднее изменение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, используя опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) (QLQ-C)30 и опросную шкалу пациентов с раком мозга EORTC QLQ (BN-20), домен. и баллы по пунктам во время и после лечения.

VIб. Оцените, больше ли площадь под кривой (AUC) для Т-клеток CD3, IFNgamma и IP-10 для периода DLT в одной группе по сравнению с другой.

VII. У участников исследования, которым была проведена дополнительная биопсия/резекция или вскрытие:

VIIа. Оценить персистенцию CAR Т-клеток в опухолевой ткани и расположение CAR Т-клеток по отношению к инъекции, и VIIb. Оценить уровни антигена IL13Ralpha2 и PD-L1 в опухолевой ткани до и после терапии CAR Т-клетками.

VIII. Используйте биоматематическое моделирование роста опухоли для оценки эффективности лечения.

СХЕМА: Пациенты рандомизированы в 1 из 2 групп.

ГРУППА I: пациенты получают ниволумаб внутривенно (в/в) в течение 60 минут и ипилимумаб в/в в течение 90 минут в день -14. Затем пациенты получают инфузию Т-клеток IL13Ralpha2 CAR в течение 5 минут через катетер Рикхема (внутричерепное внутрижелудочковое [ICV]/внутричерепное внутриопухолевое [ICT]) каждую неделю и ниволумаб внутривенно в течение 30 минут раз в две недели. Лечение повторяют еженедельно до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После цикла 4 пациенты могут получать дополнительные Т-клетки CAR еженедельно и ниволумаб внутривенно каждые две недели или ежемесячно по усмотрению главного исследователя и онколога.

ARM II: пациенты получают инфузию Т-клеток IL13Ralpha2 CAR в течение 5 минут через катетер Рикхема (ICV/ICT) каждую неделю и ниволумаб внутривенно в течение 30 минут каждые две недели. Лечение повторяют еженедельно до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После цикла 4 пациенты могут получать дополнительные Т-клетки CAR еженедельно и ниволумаб внутривенно каждые две недели или ежемесячно по усмотрению главного исследователя и онколога.

ARM III: пациенты получают инфузию Т-клеток IL13Ralpha2 CAR в течение 5 минут через катетер Рикхема (внутричерепное внутрижелудочковое [ICV]/внутричерепное внутриопухолевое [ICT]) каждую неделю. Лечение повторяют еженедельно до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После цикла 4 пациенты могут еженедельно получать дополнительные Т-клетки CAR по усмотрению главного исследователя и онколога.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются через 30 дней, 3, 6 и 12 месяцев, а затем ежегодно в течение 15 лет.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

20

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения Информированное согласие и готовность участвовать

  • 1. Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя. Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  • 2. Соглашение о разрешении использования архивной ткани из диагностических биопсий опухоли. Если это недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения Study PI. Возрастные критерии, статус производительности
  • 3. Возраст ≥18 лет
  • 4. КП ≥ 60%, ECOG ≤ 2
  • 5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 недель Характер заболевания и связанные с заболеванием критерии
  • 6. Гистологически подтвержденный диагноз глиомы IV степени по классификации ВОЗ или гистологически подтвержденный ранее диагноз глиомы II или III степени, а в настоящее время рентгенографическое прогрессирование соответствует глиоме IV степени после завершения стандартной терапии.
  • 7. Рецидив/рефрактерное заболевание: рентгенологические признаки рецидива/прогрессирования поддающегося измерению заболевания после стандартной терапии и через ≥ 12 недель после завершения передовой лучевой терапии.
  • 8. Клиническая патология КОГ подтверждает экспрессию опухоли IL13Rα2+ с помощью ИГХ при начальных проявлениях опухоли или рецидиве заболевания (H-оценка > 50; ссылка в приложении B).
  • 9. Участники с известным анамнезом застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или сердечными симптомами, соответствующими классификации NYHA III-IV, в течение 6 месяцев до 1-го дня лечения по протоколу, кардиомиопатии, миокардита, инфаркта миокарда (ИМ), воздействия кардиотоксических препаратов или с клиническим анамнезом, указывающим на вышеперечисленное, должны быть выполнены ЭКГ и эхокардиограмма (ЭХО) в течение 42 дней до регистрации и в соответствии с клиническими показаниями во время лечения. Клинические лабораторные и органные функциональные критерии (должны быть выполнены в течение 14 дней до лейкафереза, если не указано иное).
  • 10. Лейкоциты > 2000/дл (или АЧН ≥ 1000/мм3)
  • 11. Тромбоциты ≥ 75 000/мм3
  • 12. Глюкоза крови натощак в пределах ВГН
  • 13. Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН
  • 14. АСТ ≤ 2,5x ВГН
  • 15. АЛТ ≤ 2,5x ВГН
  • 16. Креатинин сыворотки ≤1,6 мг/дл
  • 17. Насыщение O2 ≥ 95% в комнатном воздухе

  • 18. Серонегативные антитела к ВИЧ Ag/Ab, антитела к гепатиту C*, активный HBV (отрицательный поверхностный антиген), антитела IgM к вирусу гепатита A

    * В случае положительного результата необходимо провести количественный анализ РНК гепатита С.

  • 19. Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность Если анализ мочи положительный или не может быть
  • 20. Согласие женщин и мужчин детородного возраста* использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы ниволумаба и/или 3 месяцев после последнего цикла CAR Т-клеток.

Критерии исключения Предшествующая и сопутствующая терапия

  • 1. Предыдущая терапия ингибиторами CTLA-4, PD-1 или PD-L1.
  • 2. Участник зависим от стероидов, ему требуется более 6 мг дексаметазона в день на момент регистрации.
  • 3. Участник еще не оправился от токсичности предыдущей терапии. Другие заболевания или состояния
  • 4. История или активное аутоиммунное заболевание
  • 5. Неконтролируемая судорожная активность и/или клинически очевидная прогрессирующая энцефалопатия.
  • 6. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
  • 7. Активная диарея
  • 8. Клинически значимое неконтролируемое заболевание
  • 9. Активная инфекция, требующая антибиотиков
  • 10. Известный анамнез вируса иммунодефицита (ВИЧ) или гепатита В или гепатита С.
  • 11. Другое активное злокачественное новообразование
  • 12. Только женщины: беременные или кормящие грудью.
  • 13. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, противопоказывает участие субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования. Несоответствие
  • 14. Потенциальные участники, которые, по мнению Исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Группа I (ниволумаб, ипилимумаб, Т-клетки IL13Ralpha2 CAR)
Пациенты получают ниволумаб внутривенно (в/в) в течение 60 минут и ипилимумаб в/в в течение 90 минут в -14 день. Затем пациенты получают инфузию Т-клеток IL13Ralpha2 CAR в течение 5 минут через катетер Рикхэма (ICV/интракранитальная ИКТ) каждую неделю и ниволумаб внутривенно в течение 30 минут раз в две недели. Лечение повторяют еженедельно в течение до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После 4-го цикла пациенты могут получать дополнительные CAR-Т-клетки еженедельно и ниволумаб внутривенно каждые две недели или ежемесячно по усмотрению ведущего исследователя и онколога.
Биологический: Ниволумаб
Учитывая IV
Другие имена:
  • БМС-936558
  • МДС-1106
  • НИВО
  • ОНО-4538
  • Опдиво
Другой: Оценка качества жизни
Дополнительные исследования
Другие имена:
  • Оценка качества жизни
Другой: Администрация анкеты
Дополнительные исследования
Биологический: Ипилимумаб
Учитывая IV
Другие имена:
  • Моноклональное антитело против цитотоксического антигена-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами
  • БМС-734016
  • МДС-010
  • MDX-CTLA4
  • Ервой
Биологический: IL13Ralpha2-специфические оптимизированные по шарниру 4-1BB-ко-стимулирующие CAR/укороченные CD19-экспрессирующие аутологичные клетки TN/MEM
Учитывая ITV/ITC
Другие имена:
  • IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ наивные Т-клетки и Т-клетки памяти
  • IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ клетки TN/MEM
  • IL13Ra2-специфический шарнир-оптимизированный-4-1BB-CAR/усеченный CD19-экспрессирующие аутологичные лимфоциты TN/MEM
Экспериментальный: Группа II (ниволумаб, IL13Ra2 CAR T-клетки)
Пациенты получают инфузию CAR Т-клеток IL13Ralpha2 в течение 5 минут через катетер Рикхэма (ICV/ICT) каждую неделю и ниволумаб внутривенно в течение 30 минут раз в две недели. Лечение повторяют еженедельно в течение до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После 4-го цикла пациенты могут получать дополнительные CAR-Т-клетки еженедельно и ниволумаб внутривенно каждые две недели или ежемесячно по усмотрению ведущего исследователя и онколога.
Биологический: Ниволумаб
Учитывая IV
Другие имена:
  • БМС-936558
  • МДС-1106
  • НИВО
  • ОНО-4538
  • Опдиво
Другой: Оценка качества жизни
Дополнительные исследования
Другие имена:
  • Оценка качества жизни
Другой: Администрация анкеты
Дополнительные исследования
Биологический: IL13Ralpha2-специфические оптимизированные по шарниру 4-1BB-ко-стимулирующие CAR/укороченные CD19-экспрессирующие аутологичные клетки TN/MEM
Учитывая ITV/ITC
Другие имена:
  • IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ наивные Т-клетки и Т-клетки памяти
  • IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ клетки TN/MEM
  • IL13Ra2-специфический шарнир-оптимизированный-4-1BB-CAR/усеченный CD19-экспрессирующие аутологичные лимфоциты TN/MEM
Экспериментальный: Группа III (IL13Ra2 CAR Т-клетки)
Пациенты получают инфузию Т-клеток CAR IL13Ralpha2 в течение 5 минут через катетер Рикхэма (ICV/ICT) каждую неделю. Лечение повторяют еженедельно в течение до 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После 4-го цикла пациенты могут получать дополнительные CAR-Т-клетки еженедельно по усмотрению ведущего исследователя и онколога.
Другой: Оценка качества жизни
Дополнительные исследования
Другие имена:
  • Оценка качества жизни
Другой: Администрация анкеты
Дополнительные исследования
Биологический: IL13Ralpha2-специфические оптимизированные по шарниру 4-1BB-ко-стимулирующие CAR/укороченные CD19-экспрессирующие аутологичные клетки TN/MEM
Учитывая ITV/ITC
Другие имена:
  • IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ наивные Т-клетки и Т-клетки памяти
  • IL13 [EQ]BBzeta/усеченный CD19[t]+ клетки TN/MEM
  • IL13Ra2-специфический шарнир-оптимизированный-4-1BB-CAR/усеченный CD19-экспрессирующие аутологичные лимфоциты TN/MEM

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: До 15 лет
Будет оцениваться токсичность, ограничивающая дозу, и все виды токсичности. Токсичность является основной конечной точкой и будет оцениваться с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 Национального института рака (NCI). Показатели и связанные с ними 95% биномиальные доверительные интервалы Клоппера и Пирсона (95% доверительный интервал [ДИ]) будут оцениваться для участников, испытывающих токсичность, ограничивающую дозу (DLT), во время периода неоадъювантного лечения (период DLT 1), во время периода адъювантного лечения (период DLT). 2), целесообразность неоадъювантной и адъювантной терапии, а также выживаемость через 9 мес. Все токсичности и побочные эффекты будут суммированы в таблицах по дозе, периоду времени, органу и степени тяжести.
До 15 лет
Дозолимитирующая токсичность (DLT)
Временное ограничение: До 28 дней
Токсичность, которая вызывает побочные эффекты, достаточно серьезные, чтобы предотвратить увеличение дозы или уровня этого лечения.
До 28 дней
Осуществимость (неоадъювантная терапия)
Временное ограничение: До 14 дней
Измеряется способностью пациентов получать ипилимумаб/ниволумаб (> 80% назначенных доз) и подвергаться хирургическому вмешательству, чтобы они могли продолжить получать первую дозу CAR Т-клеток.
До 14 дней
Осуществимость (адъювантная терапия)
Временное ограничение: До 28 дней
Определяется как способность пациентов завершить 4 цикла инфузий CAR T (>80% от назначенной дозы) и 2 дозы ниволумаба.
До 28 дней
Общая выживаемость
Временное ограничение: В 9 месяцев
Промежуток времени с момента постановки диагноза или начала лечения заболевания, такого как рак, в течение которого пациенты, у которых диагностировано это заболевание, все еще живы.
В 9 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Уровни Т-клеток
Временное ограничение: До 15 лет
Будет оцениваться уровень химерного антигенного рецептора (CAR) T и эндогенных Т-клеток, а также фенотип, обнаруженный в жидкости кисты опухоли (TCF), периферической крови (PB) и спинномозговой жидкости (CSF) (абсолютное количество на мкл по потоку). Статистические и графические методы будут использоваться для описания постоянства и распространения.
До 15 лет
Уровни цитокинов в TCF, PB и CSF
Временное ограничение: До 15 лет
Статистические и графические методы будут использоваться для описания постоянства и распространения.
До 15 лет
Реакция на болезнь
Временное ограничение: До 15 лет
По критериям оценки ответа в нейроонкологии (RANO) с необходимостью применения Авастина в качестве дополнительного индикатора прогрессирования.
До 15 лет
Время до прогресса
Временное ограничение: До 15 лет
Прогрессирование определяется RANO с потребностью в Авастине в качестве дополнительного индикатора прогрессирования.
До 15 лет
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: До 15 лет
Методы Каплана Мейера будут использоваться для оценки медианы ОС и графического отображения результатов.
До 15 лет
Качество жизни (КЖ)
Временное ограничение: До 15 лет
Оценит среднее значение и стандартную ошибку изменения по сравнению с исходным уровнем во время лечения и после лечения по шкале функционирования качества жизни, шкале симптомов и баллам по пунктам опросника качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (ядро 30), а также по шкале предметной области и баллы по пунктам опросника качества жизни Брайана для пациентов с опухолями 20. Будет оцениваться для каждой группы лечения.
До 15 лет
Площадь под кривой (AUC) для уровней CD3, IFNgamma и IP-10 в зависимости от времени для периода оценки DLT
Временное ограничение: До 28 дней
Двусторонний двухвыборочный Т-критерий Стьюдента с уровнем значимости 0,05 будет использоваться для определения того, выше ли AUC в течение периода DLT адъювантного лечения (период DLT 2) для CD3, IFNgamma и IP-10 в одной группе по сравнению с другой.
До 28 дней
CAR T и эндогенные клетки, обнаруженные в опухолевой ткани
Временное ограничение: До 15 лет
По иммуногистохимии.
До 15 лет
Уровни экспрессии антигена IL13Ralpha2 в опухолевой ткани
Временное ограничение: До 15 лет
По патологии H балл.
До 15 лет
Уровни PD-L1 на опухолевых клетках
Временное ограничение: До и после терапии
С помощью проточной цитометрии
До и после терапии
Биоматематическое моделирование роста опухоли
Временное ограничение: До 15 лет
Будут оцениваться параметры перфузии и роста на основе серийной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.
До 15 лет
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: До 15 лет
Методы Каплана Мейера будут использоваться для оценки медианы ВБП и графического отображения результатов.
До 15 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

City of Hope Medical Center

Соавторы

Bristol-Myers Squibb
National Cancer Institute (NCI)
Gateway for Cancer Research

Следователи

  • Главный следователь: Behnam Badie, MD, City of Hope Medical Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

2 декабря 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

18 декабря 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

26 сентября 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 ноября 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 июня 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

1 июля 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

14 мая 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 мая 2026 г.

Последняя проверка

1 мая 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 18251 (Другой идентификатор: City of Hope Medical Center)
  • NCI-2018-02764 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • R01CA236500 (Грант/контракт NIH США)
  • Bristol-Meyers Squibb (Другой идентификатор: Bristol-Meyers Squibb)
  • Gateway for Cancer Research (Другой идентификатор: Gateway for Cancer Research)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться