Células T IL13Ra2-CAR com ou sem nivolumabe e ipilimumabe no tratamento de pacientes com GBM
Um estudo de fase 1 para avaliar células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionado para IL13Rα2 combinadas com inibição de checkpoint para pacientes com glioblastoma recorrente ressecável
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Examinar e descrever a segurança e viabilidade de nivolumab mais ipilimumab como terapia neoadjuvante. (Braço 1) II. Examinar e descrever a segurança e viabilidade da célula T IL13Ralpha2-CAR mais nivolumab como terapia adjuvante. (Armas 1 e 2) III. Para fornecer terapia com células T IL13Rα2-CAR para indivíduos que não podem esperar pela randomização nos braços 1 e 2. Este braço fornecerá dados de segurança adicionais fornecidos no COH IRB 13384 para o cronograma de dose definido. (Braço 3) III. Em braços determinados como seguros e viáveis, um projeto de seleção baseado em dois projetos de dois estágios do Southwest Oncology Group (SWOG) será usado para avaliar qual(is) braço(s) continua(m) para estudo adicional com base na taxa de sobrevivência em 9 meses.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Descrever a persistência, expansão e fenótipo de células T endógenas e IL13Ralpha2-CAR CAR no fluido do cisto tumoral (TCF), sangue periférico (PB) e líquido cefalorraquidiano (CSF).
II. Descreva os níveis de citocinas (PB, TCF, CSF) durante o período de estudo para cada braço. (Braço 1 ou Braço 2).
III. Estimar as taxas de resposta à doença. 4. Estimar o tempo de progressão. V. Estimar a sobrevida global mediana (OS).
VI. Nos participantes do estudo que completaram o período de toxicidade limitante da dose adjuvante (DLT):
Através da. Estimar a mudança média da linha de base na qualidade de vida usando o Questionário de Qualidade de Vida-Core da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) (QLQ-C)30 e a escala de pesquisa EORTC QLQ Pacientes com Câncer Cerebral (BN-20), domínio e pontuação dos itens durante e após o tratamento.
VIb. Avalie se a área sob a curva (AUC) para células T CD3, IFNgama e IP-10 para o período DLT é maior em um braço versus (vs.) no outro.
VII. Nos participantes do estudo submetidos a uma biópsia/ressecção ou autópsia adicional:
Vila. Avalie a persistência das células CAR T no tecido tumoral e a localização das células CAR T em relação à injeção e VIIb. Avalie o antígeno IL13Ralpha2 e os níveis de PD-L1 no tecido tumoral antes e depois da terapia com células CAR T.
VIII. Use modelagem biomatemática do crescimento do tumor para avaliar o benefício do tratamento.
ESBOÇO: Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços.
ARM I: Os pacientes recebem nivolumab por via intravenosa (IV) durante 60 minutos e ipilimumab IV durante 90 minutos no dia -14. Os pacientes então recebem infusão de células T CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos via cateter de Rickham (intracraniano intraventricular [ICV]/intracraniano intratumoral [ICT]) toda semana e nivolumab IV durante 30 minutos a cada duas semanas. O tratamento é repetido semanalmente por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Após o ciclo 4, os pacientes podem receber células CAR T adicionais semanalmente e nivolumabe IV a cada duas semanas ou mensalmente, a critério do investigador principal e do oncologista.
ARM II: Os pacientes recebem infusão de células T CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos via cateter de Rickham (ICV/ICT) todas as semanas e nivolumab IV durante 30 minutos a cada duas semanas. O tratamento é repetido semanalmente por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Após o ciclo 4, os pacientes podem receber células CAR T adicionais semanalmente e nivolumabe IV a cada duas semanas ou mensalmente, a critério do investigador principal e do oncologista.
ARM III: Os pacientes recebem infusão de células T CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos via cateter de Rickham (intracraniano intraventricular [ICV]/intracraniano intratumoral [ICT]) toda semana. O tratamento é repetido semanalmente por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Após o ciclo 4, os pacientes podem receber células CAR T adicionais semanalmente, a critério do investigador principal e do oncologista.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 30 dias, 3, 6 e 12 meses e depois anualmente por 15 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
California
-
Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão Consentimento Informado e Vontade de Participar
- 1. Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado. O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
- 2. Acordo para permitir o uso de tecido de arquivo de biópsias tumorais para diagnóstico. Se indisponível, exceções podem ser concedidas com a aprovação do Estudo PI. Critérios de idade, status de desempenho
- 3. Idade ≥18 anos
- 4. KPS ≥ 60%, ECOG ≤ 2
- 5. Expectativa de vida ≥ 4 semanas Natureza da doença e critérios relacionados à doença
- 6. Diagnóstico confirmado histologicamente de GBM de grau IV de classificação da OMS, ou diagnóstico prévio confirmado histologicamente de glioma de grau II ou III e agora com progressão radiográfica consistente com GBM de grau IV após a conclusão da terapia padrão.
- 7. Doença recidivante/refratária: evidência radiográfica de recorrência/progressão de doença mensurável após a terapia padrão e ≥ 12 semanas após a conclusão da radioterapia de primeira linha.
- 8. A Patologia Clínica de COH confirma a expressão tumoral de IL13Rα2+ por IHC na apresentação inicial do tumor ou doença recorrente (pontuação H > 50; referência Apêndice B)
- 9. Participantes com histórico conhecido de insuficiência cardíaca congestiva (CHF) ou sintomas cardíacos consistentes com a classificação III-IV da NYHA dentro de 6 meses antes do Dia 1 do tratamento do protocolo, cardiomiopatia, miocardite, infarto do miocárdio (IM), exposição a medicamentos cardiotóxicos ou com histórico clínico sugestivo dos itens acima devem realizar ECG e Ecocardiograma (ECO) até 42 dias antes do registro e conforme indicação clínica durante o tratamento. Critérios de Laboratório Clínico e Função de Órgãos (A ser realizado dentro de 14 dias antes da leucaférese, salvo indicação em contrário.
- 10. WBC > 2.000/dl (ou ANC ≥ 1.000/mm3)
- 11. Plaquetas ≥ 75.000/mm3
- 12. Glicemia em jejum dentro do LSN
- 13. Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN
- 14. AST ≤ 2,5x LSN
- 15. ALT ≤ 2,5x LSN
- 16. Creatinina sérica ≤1,6 mg/dL
- 17. Saturação de O2 ≥ 95% em ar ambiente
18. Soronegativo para combinação HIV Ag/Ab, Hepatite C Ab*, HBV ativo (Antígeno de Superfície Negativo), Anticorpo IgM do Vírus da Hepatite A
*Se positivo, a quantificação do RNA da Hepatite C deve ser realizada.
- 19. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo Se o teste de urina for positivo ou não puder ser
- 20. Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar* em usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por pelo menos 5 meses após a última dose de nivolumabe e/ou 3 meses após o último ciclo de células CAR T.
Critérios de exclusão Terapias prévias e concomitantes
- 1. Terapia prévia com inibidor de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1.
- 2. O participante é dependente de esteróides, requerendo mais de 6 mg de dexametasona por dia no momento da inscrição.
- 3. O participante ainda não se recuperou das toxicidades da terapia anterior. Outras doenças ou condições
- 4. Histórico ou doença autoimune ativa
- 5. Atividade convulsiva descontrolada e/ou encefalopatia progressiva clinicamente evidente
- 6. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
- 7. Diarréia ativa
- 8. Doença descontrolada clinicamente significativa
- 9. Infecção ativa que requer antibióticos
- 10. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência (HIV) ou hepatite B ou C
- 11. Outra malignidade ativa
- 12. Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
- 13. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indique a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico. Descumprimento
- 14. Participantes potenciais que, na opinião do Investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço I (nivolumabe, ipilimumabe, células T CAR IL13Ralpha2)
Os pacientes recebem nivolumabe por via intravenosa (IV) durante 60 minutos e ipilimumabe IV durante 90 minutos no dia -14.
Os pacientes então recebem infusão de células T CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos por meio de cateter de Rickham (ICV/TIC intracranital) todas as semanas e nivolumabe IV durante 30 minutos em semanas alternadas.
O tratamento é repetido semanalmente por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após o ciclo 4, os pacientes podem receber células T CAR adicionais semanalmente e nivolumabe IV a cada duas semanas ou mensalmente, a critério do investigador principal e do oncologista.
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Dado IV
Outros nomes:
Estudos auxiliares
Outros nomes:
Estudos auxiliares
Dado IV
Outros nomes:
Dado ITV/ITC
Outros nomes:
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Experimental: Braço II (nivolumabe, células T CAR IL13Ra2)
Os pacientes recebem infusão de células T CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos via cateter Rickham (ICV/ICT) todas as semanas e nivolumabe IV durante 30 minutos em semanas alternadas.
O tratamento é repetido semanalmente por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após o ciclo 4, os pacientes podem receber células T CAR adicionais semanalmente e nivolumabe IV a cada duas semanas ou mensalmente, a critério do investigador principal e do oncologista.
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Dado IV
Outros nomes:
Estudos auxiliares
Outros nomes:
Estudos auxiliares
Dado ITV/ITC
Outros nomes:
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Experimental: Braço III (células T CAR IL13Ra2)
Os pacientes recebem infusão de células T CAR IL13Ralpha2 durante 5 minutos por meio de cateter Rickham (ICV/ICT) todas as semanas.
O tratamento é repetido semanalmente por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após o ciclo 4, os pacientes podem receber células T CAR adicionais semanalmente, a critério do investigador principal e do oncologista.
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Estudos auxiliares
Outros nomes:
Estudos auxiliares
Dado ITV/ITC
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Incidência de eventos adversos
Prazo: Até 15 anos
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Avaliará a toxicidade limitante da dose e todas as toxicidades.
A toxicidade é o endpoint primário e será avaliada usando os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 do National Cancer Institute (NCI).
As taxas e os limites de confiança binomial de 95% de Clopper e Pearson associados (intervalo de confiança de 95% [IC]) serão estimados para participantes com toxicidade limitante de dose (DLT) durante o período de tratamento neoadjuvante (período DLT 1), durante o período de tratamento adjuvante (período DLT 2), viabilidade neo-adjuvante e adjuvante, bem como sobrevida em 9 meses.
Todas as toxicidades e efeitos colaterais serão resumidos em tabelas por dose, período de tempo, órgão e gravidade.
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Até 15 anos
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Toxicidade limitante de dose (DLT)
Prazo: Até 28 dias
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Uma toxicidade que causa efeitos colaterais graves o suficiente para evitar um aumento na dose ou nível desse tratamento.
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Até 28 dias
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Viabilidade (terapia neoadjuvante)
Prazo: Até 14 dias
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Conforme medido pela capacidade dos pacientes receberem ipilimumabe/nivolumabe (> 80% das doses atribuídas) e serem submetidos a cirurgia para que possam receber a primeira dose de células CAR T.
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Até 14 dias
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Viabilidade (terapia adjuvante)
Prazo: Até 28 dias
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Definida como a capacidade dos pacientes de completar 4 ciclos de infusões de CAR T (> 80% da dose atribuída) e 2 doses de nivolumab.
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Até 28 dias
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Sobrevivência geral
Prazo: Aos 9 meses
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O período de tempo a partir da data do diagnóstico ou do início do tratamento de uma doença, como o câncer, em que os pacientes diagnosticados com a doença ainda estão vivos.
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Aos 9 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Níveis de células T
Prazo: Até 15 anos
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Avaliará o receptor de antígeno quimérico (CAR) T e os níveis de células T endógenas e o fenótipo detectado no fluido do cisto tumoral (TCF), sangue periférico (PB) e líquido cefalorraquidiano (CSF) (número absoluto por ul por fluxo).
Métodos estatísticos e gráficos serão usados para descrever persistência e expansão.
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Até 15 anos
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Níveis de citocinas em TCF, PB e CSF
Prazo: Até 15 anos
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Métodos estatísticos e gráficos serão usados para descrever persistência e expansão.
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Até 15 anos
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Resposta à doença
Prazo: Até 15 anos
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Por critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO) com a necessidade de Avastin como um indicador adicional de progressão.
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Até 15 anos
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Tempo para progressão
Prazo: Até 15 anos
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A progressão é definida pela RANO com a necessidade de Avastin como um indicador adicional de progressão.
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Até 15 anos
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Sobrevida global (OS)
Prazo: Até 15 anos
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Os métodos de Kaplan Meier serão usados para estimar o OS médio e representar graficamente os resultados.
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Até 15 anos
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Qualidade de vida (QV)
Prazo: Até 15 anos
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Estimará a média e o erro padrão para a mudança da linha de base durante o tratamento e pós-tratamento na escala de funcionamento da qualidade de vida, escala de sintomas e pontuações de itens da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer Quality of Life Questionnaire Core 30 e a escala de domínio e pontuações dos itens do Questionário de Qualidade de Vida Brian Tumor Patients 20.
Será estimado para cada braço de tratamento.
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Até 15 anos
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Área sob a curva (AUC) para níveis de CD3, IFNgamma e IP-10 ao longo do tempo para o período de avaliação DLT
Prazo: Até 28 dias
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Um teste T de Student bicaudal de duas amostras com um nível de significância de 0,05 será usado para determinar se as AUCs durante o período DLT do tratamento adjuvante (período DLT 2) para CD3, IFNgamma e IP-10 são maiores em um braço do que o outro.
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Até 28 dias
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CAR T e células endógenas detectadas em tecido tumoral
Prazo: Até 15 anos
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Por imuno-histoquímica.
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Até 15 anos
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Níveis de expressão do antígeno IL13Ralpha2 no tecido tumoral
Prazo: Até 15 anos
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Por pontuação de patologia H.
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Até 15 anos
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Níveis de PD-L1 em células tumorais
Prazo: Pré e pós-terapia
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Por citometria de fluxo
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Pré e pós-terapia
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Modelagem biomatemática do crescimento tumoral
Prazo: Até 15 anos
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Avaliará os parâmetros de perfusão e crescimento com base em ressonância magnética (MRI) cerebral seriada.
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Até 15 anos
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 15 anos
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Os métodos de Kaplan Meier serão usados para estimar a PFS mediana e representar graficamente os resultados.
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Até 15 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Behnam Badie, MD, City of Hope Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioblastoma
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Fatores biológicos
- Anticorpos, monoclonais, humanizados
- Anticorpos, monoclonais
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoproteínas
- Proteínas sanguíneas
- Globulinas de soro
- Globulins
- Receptores, superfície celular
- Proteínas da membrana
- Peptídeos e proteínas de sinalização intercelular
- Citocinas
- Interleukins
- Antígenos
- Antígenos, superfície
- Biomarcadores
- Receptores, imunológicos
- Antígenos, diferenciação, linfócito T.
- Antígenos, diferenciação
- Proteínas do ponto de verificação imune
- Receptores de células T co-estimulatórias e inibitórias
- Nivolumabe
- Ipilimumabe
- Antígeno CTLA-4
- Interleucina-13
Outros números de identificação do estudo
- 18251 (Outro identificador: City of Hope Medical Center)
- NCI-2018-02764 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01CA236500 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- Bristol-Meyers Squibb (Outro identificador: Bristol-Meyers Squibb)
- Gateway for Cancer Research (Outro identificador: Gateway for Cancer Research)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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