- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT04003649
Cellule T IL13Ra2-CAR con o senza nivolumab e ipilimumab nel trattamento di pazienti con GBM
Uno studio di fase 1 per valutare le cellule T del recettore dell'antigene chimerico mirato a IL13Rα2 (CAR) combinate con l'inibizione del checkpoint per i pazienti con glioblastoma recidivante resecabile
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Esaminare e descrivere la sicurezza e la fattibilità di nivolumab più ipilimumab come terapia neoadiuvante. (Braccio 1) II. Esaminare e descrivere la sicurezza e la fattibilità della cellula T IL13Ralpha2-CAR più nivolumab come terapia adiuvante. (Armi 1 e 2) III. Fornire la terapia con cellule IL13Rα2-CAR T per i soggetti che non sono in grado di attendere la randomizzazione nei bracci 1 e 2. Questo braccio fornirà ulteriori dati sulla sicurezza forniti in COH IRB 13384 per il programma di dosaggio impostato. (Braccio 3) III. Nei bracci ritenuti sicuri e fattibili, verrà utilizzato un disegno di selezione basato su due disegni a due stadi del Southwest Oncology Group (SWOG) per valutare quale braccio(i) va avanti per ulteriori studi in base al tasso di sopravvivenza a 9 mesi.
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Descrivere la persistenza, l'espansione e il fenotipo delle cellule endogene e IL13Ralpha2-CAR CAR T nel fluido cistico tumorale (TCF), nel sangue periferico (PB) e nel liquido cerebrospinale (CSF).
II. Descrivere i livelli di citochine (PB, TCF, CSF) durante il periodo di studio per ciascun braccio. (Braccio 1 o Braccio 2).
III. Stimare i tassi di risposta alla malattia. IV. Tempo stimato per la progressione. V. Stima della sopravvivenza globale (OS) mediana.
VI. Nei partecipanti allo studio che hanno completato il periodo di tossicità limitante la dose adiuvante (DLT):
Attraverso. Stimare la variazione media rispetto al basale della qualità della vita utilizzando la scala di indagine EORTC QLQ Brain Cancer Patients (BN-20) Quality of Life Questionnaire-Core (QLQ-C)30 dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC), dominio e punteggi degli elementi durante e dopo il trattamento.
VI b. Valutare se l'area sotto la curva (AUC) per le cellule T CD3, IFNgamma e IP-10 per il periodo DLT è maggiore in un braccio rispetto (rispetto) all'altro.
VII. Nei partecipanti allo studio sottoposti a un'ulteriore biopsia/resezione o autopsia:
VII bis. Valutare la persistenza delle cellule CAR T nel tessuto tumorale e la posizione delle cellule CAR T rispetto all'iniezione e VIIb. Valutare i livelli di antigene IL13Ralpha2 e PD-L1 sul tessuto tumorale prima e dopo la terapia con cellule CAR T.
VIII. Utilizzare la modellazione biomatematica della crescita tumorale per valutare i benefici del trattamento.
SCHEMA: I pazienti sono randomizzati in 1 braccio su 2.
BRACCIO I: i pazienti ricevono nivolumab per via endovenosa (IV) per 60 minuti e ipilimumab IV per 90 minuti il giorno -14. I pazienti ricevono quindi l'infusione di cellule CAR T IL13Ralpha2 per 5 minuti tramite catetere di Rickham (intracraniale intraventricolare [ICV]/intracraniale intratumorale [ICT]) ogni settimana e nivolumab IV per 30 minuti a settimane alterne. Il trattamento si ripete settimanalmente per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo il ciclo 4, i pazienti possono ricevere cellule CAR T aggiuntive settimanalmente e nivolumab EV a settimane alterne o mensilmente a discrezione del ricercatore principale e dell'oncologo.
ARM II: i pazienti ricevono l'infusione di cellule CAR T IL13Ralpha2 per 5 minuti tramite catetere di Rickham (ICV/ICT) ogni settimana e nivolumab IV per 30 minuti a settimane alterne. Il trattamento si ripete settimanalmente per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo il ciclo 4, i pazienti possono ricevere cellule CAR T aggiuntive settimanalmente e nivolumab EV a settimane alterne o mensilmente a discrezione del ricercatore principale e dell'oncologo.
BRACCIO III: i pazienti ricevono l'infusione di cellule CAR T IL13Ralpha2 per 5 minuti tramite catetere di Rickham (intracranico intraventricolare [ICV]/intracranico intratumorale [ICT]) ogni settimana. Il trattamento si ripete settimanalmente per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dopo il ciclo 4, i pazienti possono ricevere settimanalmente ulteriori cellule T CAR a discrezione del ricercatore principale e dell'oncologo.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 giorni, 3, 6 e 12 mesi e poi ogni anno per 15 anni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
California
-
Duarte, California, Stati Uniti, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione Consenso informato e disponibilità a partecipare
- 1. Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato. Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
- 2. Accordo per consentire l'uso di tessuti d'archivio provenienti da biopsie tumorali diagnostiche. Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del PI dello studio. Criteri di età, stato delle prestazioni
- 3. Età ≥18 anni
- 4. KPS ≥ 60%, ECOG ≤ 2
- 5. Aspettativa di vita ≥ 4 settimane Natura della malattia e criteri correlati alla malattia
- 6. Diagnosi istologicamente confermata di GBM di grado IV della classificazione OMS, o ha una precedente diagnosi confermata istologicamente di un glioma di grado II o III e ora ha una progressione radiografica coerente con un GBM di grado IV dopo aver completato la terapia standard.
- 7. Malattia recidivante/refrattaria: evidenza radiografica di recidiva/progressione di malattia misurabile dopo terapia standard e ≥ 12 settimane dopo il completamento della radioterapia di prima linea.
- 8. COH Clinical Pathology conferma l'espressione tumorale di IL13Rα2+ mediante IHC alla presentazione iniziale del tumore o malattia ricorrente (H-score > 50; riferimento Appendice B)
- 9. Partecipanti con una storia nota di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) o sintomi cardiaci coerenti con la classificazione NYHA III-IV entro 6 mesi prima del giorno 1 del trattamento del protocollo, cardiomiopatia, miocardite, infarto del miocardio (MI), esposizione a farmaci cardiotossici o con storia clinica indicativa di quanto sopra deve sottoporsi a un ECG ed ecocardiogramma (ECHO) entro 42 giorni prima della registrazione e come clinicamente indicato durante il trattamento. Criteri clinici di laboratorio e di funzionalità degli organi (da eseguire entro 14 giorni prima della leucaferesi, salvo diversa indicazione.
- 10. WBC > 2000/dl (o ANC ≥ 1.000/mm3)
- 11. Piastrine ≥ 75.000/mm3
- 12. Glicemia a digiuno entro ULN
- 13. Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN
- 14. AST ≤ 2,5x ULN
- 15. ALT ≤ 2,5x ULN
- 16. Creatinina sierica ≤1,6 mg/dL
- 17. Saturazione O2 ≥ 95% in aria ambiente
18. Sieronegativo per combo HIV Ag/Ab, Hepatitis C Ab*, HBV attivo (Surface Antigen Negative), Hepatitis A Virus IgM Antibody
*Se positivo, è necessario eseguire la quantificazione dell'RNA dell'epatite C.
- 19. Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urine negativo Se il test delle urine è positivo o non può essere
- 20. Accordo da parte di donne e uomini in età fertile* di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab e/o 3 mesi dopo l'ultimo ciclo delle cellule CAR T.
Criteri di esclusione Terapie precedenti e concomitanti
- 1. Precedente terapia con inibitori CTLA-4, PD-1 o PD-L1.
- 2. Il partecipante è dipendente dagli steroidi e richiede più di 6 mg di desametasone al giorno al momento dell'arruolamento.
- 3. Il partecipante non si è ancora ripreso dalle tossicità della terapia precedente. Altre malattie o condizioni
- 4. Storia di o malattia autoimmune attiva
- 5. Attività convulsiva incontrollata e/o encefalopatia progressiva clinicamente evidente
- 6. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
- 7. Diarrea attiva
- 8. Malattia incontrollata clinicamente significativa
- 9. Infezione attiva che richiede antibiotici
- 10. Storia nota di virus dell'immunodeficienza (HIV) o infezione da epatite B o epatite C
- 11. Altro tumore maligno attivo
- 12. Solo donne: gravidanza o allattamento
- 13. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico. Inadempienza
- 14. Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Braccio I (nivolumab, ipilimumab, cellule T CAR IL13Ralpha2)
I pazienti ricevono nivolumab per via endovenosa (IV) per 60 minuti e ipilimumab IV per 90 minuti il giorno -14.
I pazienti ricevono quindi un'infusione di cellule T CAR IL13Ralpha2 per 5 minuti tramite catetere Rickham (ICV/ICT intracranitale) ogni settimana e nivolumab IV per 30 minuti a settimane alterne.
Il trattamento si ripete settimanalmente per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il ciclo 4, i pazienti possono ricevere cellule CAR T aggiuntive settimanalmente e nivolumab IV a settimane alterne o mensilmente a discrezione dello sperimentatore principale e dell'oncologo.
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Dato IV
Altri nomi:
Studi accessori
Altri nomi:
Studi accessori
Dato IV
Altri nomi:
Dato ITV/ITC
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio II (nivolumab, cellule T CAR IL13Ra2)
I pazienti ricevono un'infusione di cellule T CAR IL13Ralpha2 per 5 minuti tramite catetere Rickham (ICV/ICT) ogni settimana e nivolumab IV per 30 minuti a settimane alterne.
Il trattamento si ripete settimanalmente per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il ciclo 4, i pazienti possono ricevere cellule CAR T aggiuntive settimanalmente e nivolumab IV a settimane alterne o mensilmente a discrezione dello sperimentatore principale e dell'oncologo.
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Dato IV
Altri nomi:
Studi accessori
Altri nomi:
Studi accessori
Dato ITV/ITC
Altri nomi:
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Sperimentale: Braccio III (cellule T CAR IL13Ra2)
I pazienti ricevono un'infusione di cellule T CAR IL13Ralpha2 per 5 minuti tramite catetere Rickham (ICV/ICT) ogni settimana.
Il trattamento si ripete settimanalmente per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il ciclo 4, i pazienti possono ricevere ulteriori cellule CAR T settimanalmente a discrezione dello sperimentatore principale e dell'oncologo.
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Studi accessori
Altri nomi:
Studi accessori
Dato ITV/ITC
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Incidenza di eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Valuterà la tossicità dose-limitante e tutte le tossicità.
La tossicità è l'endpoint primario e sarà valutata utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 del National Cancer Institute (NCI).
Saranno stimati i tassi e i limiti di confidenza binomiale associati al 95% di Clopper e Pearson (intervallo di confidenza al 95% [CI]) per i partecipanti che hanno manifestato tossicità limitante la dose (DLT) durante il periodo di trattamento neoadiuvante (periodo 1 di DLT), durante il periodo di trattamento adiuvante (periodo di DLT) 2), fattibilità neo-adiuvante e adiuvante, nonché sopravvivenza a 9 mesi.
Tutte le tossicità e gli effetti collaterali saranno riassunti in tabelle per dose, periodo di tempo, organo e gravità.
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Fino a 15 anni
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Tossicità dose-limitante (DLT)
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni
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Una tossicità che provoca effetti collaterali abbastanza gravi da impedire un aumento della dose o del livello di quel trattamento.
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Fino a 28 giorni
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Fattibilità (terapia neoadiuvante)
Lasso di tempo: Fino a 14 giorni
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Come misurato dalla capacità dei pazienti di ricevere ipilimumab/nivolumab (> 80% delle dosi assegnate) e di sottoporsi a intervento chirurgico in modo che possano continuare a ricevere la prima dose di cellule CAR T.
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Fino a 14 giorni
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Fattibilità (terapia adiuvante)
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni
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Definita come la capacità dei pazienti di completare 4 cicli di infusioni di CAR T (> 80% della dose assegnata) e 2 dosi di nivolumab.
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Fino a 28 giorni
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: A 9 mesi
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Il periodo di tempo dalla data della diagnosi o dall'inizio del trattamento per una malattia, come il cancro, durante il quale i pazienti a cui è stata diagnosticata la malattia sono ancora vivi.
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A 9 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Livelli di cellule T
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Valuterà i livelli e il fenotipo del recettore dell'antigene chimerico (CAR) T e delle cellule T endogene rilevati nel fluido cistico tumorale (TCF), nel sangue periferico (PB) e nel liquido cerebrospinale (CSF) (numero assoluto per ul per flusso).
Verranno utilizzati metodi statistici e grafici per descrivere la persistenza e l'espansione.
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Fino a 15 anni
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|
Livelli di citochine in TCF, PB e CSF
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Verranno utilizzati metodi statistici e grafici per descrivere la persistenza e l'espansione.
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Fino a 15 anni
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|
Risposta alla malattia
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Secondo i criteri di Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) con la necessità di Avastin come ulteriore indicatore di progressione.
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Fino a 15 anni
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|
Tempo di progressione
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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La progressione è definita da RANO con la necessità di Avastin come ulteriore indicatore di progressione.
|
Fino a 15 anni
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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I metodi di Kaplan Meier saranno utilizzati per stimare l'OS mediana e rappresentare graficamente i risultati.
|
Fino a 15 anni
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Qualità della vita (QOL)
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Stimerà la media e l'errore standard per il cambiamento rispetto al basale durante il trattamento e dopo il trattamento nella scala del funzionamento della qualità della vita, nella scala dei sintomi e nei punteggi degli elementi dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del questionario sulla qualità della vita del cancro Core 30 e la scala del dominio e punteggi degli elementi del questionario sulla qualità della vita Brian Tumor Patients 20.
Verrà stimato per ciascun braccio di trattamento.
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Fino a 15 anni
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Area sotto la curva (AUC) per i livelli di CD3, IFNgamma e IP-10 nel tempo per il periodo di valutazione DLT
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni
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Verrà utilizzato un test T di Student a due code con un livello di significatività di 0,05 per determinare se le AUC durante il periodo DLT del trattamento adiuvante (periodo 2 DLT) per CD3, IFNgamma e IP-10 sono più alte in un braccio rispetto l'altro.
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Fino a 28 giorni
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CAR T e cellule endogene rilevate nel tessuto tumorale
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Per immunoistochimica.
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Fino a 15 anni
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Livelli di espressione dell'antigene IL13Ralpha2 nel tessuto tumorale
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Per patologia punteggio H.
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Fino a 15 anni
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Livelli di PD-L1 sulle cellule tumorali
Lasso di tempo: Pre e post terapia
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Mediante citometria a flusso
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Pre e post terapia
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Modellazione biomatematica della crescita tumorale
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Valuterà i parametri di perfusione e crescita sulla base di risonanza magnetica cerebrale seriale (MRI).
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Fino a 15 anni
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Fino a 15 anni
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Verranno utilizzati i metodi di Kaplan Meier per stimare la PFS mediana e rappresentare graficamente i risultati.
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Fino a 15 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Behnam Badie, MD, City of Hope Medical Center
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Glioblastoma
- Peptidi
- Aminoacidi, peptidi e proteine
- Proteine
- Fattori biologici
- Anticorpi, monoclonali, umanizzati
- Anticorpi, monoclonali
- Anticorpi
- Immunoglobuline
- Immunoproteine
- Proteine del sangue
- Globuline sieriche
- Globuline
- Recettori, superficie cellulare
- Proteine della membrana
- Peptidi e proteine di segnalazione intercellulare
- Citochine
- Interleuchi
- Antigeni
- Antigeni, superficie
- Biomarcatori
- Recettori, immunologici
- Antigeni, differenziazione, T-linfocita
- Antigeni, differenziazione
- Proteine del checkpoint immunitario
- Recettori costimolativi e inibitori delle cellule T.
- Nivolumab
- Ipilimumab
- Antigene CTLA-4
- Interleuchina-13
Altri numeri di identificazione dello studio
- 18251 (Altro identificatore: City of Hope Medical Center)
- NCI-2018-02764 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01CA236500 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- Bristol-Meyers Squibb (Altro identificatore: Bristol-Meyers Squibb)
- Gateway for Cancer Research (Altro identificatore: Gateway for Cancer Research)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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