Caractérisation de l'histoire naturelle chez les porteurs symptomatiques et asymptomatiques de la mutation du gène de la progranuline (Predict-PGRN)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le projet se concentre sur la mutation du gène de la progranuline (PGRN), l'une des formes génétiques les plus fréquentes des démences frontotemporales (FTD, ou dégénérescence lobaire frontotemporale, FTLD). La FTD est la deuxième cause la plus fréquente de démence dégénérative chez les présénium après la maladie d'Alzheimer. Les troubles comportementaux et cognitifs conduisent progressivement à la démence. Deux sous-types pathologiques principaux sont maintenant définis dans FTD, FTD-TDP et FTD-TAU.
La FTD est difficile à détecter à un stade précoce et aucune caractéristique clinique, biologique ou d'imagerie ne peut prédire la pathologie sous-jacente chez les patients vivants. Des perspectives thérapeutiques ont émergé contre l'agrégation de tau, le déficit en PGRN et l'expansion de C9orf72. Les porteurs présymptomatiques de DFT génétique bénéficieraient, avant l'apparition des symptômes, de ces thérapeutiques qui retarderaient ou préviendraient la maladie. A cette étape, il devient crucial de développer des marqueurs pour savoir combien d'années avant les symptômes, le processus pathologique commence, pour traiter les patients au stade le plus précoce de la maladie. Des marqueurs sont également nécessaires pour prédire la pathologie (FTD-TDP/FTD-tau) chez les patients qui seront éligibles pour des essais ciblant une lésion pathologique spécifique. Les principaux objectifs du projet sont d'identifier de nouveaux marqueurs cognitifs d'imagerie cérébrale et des biomarqueurs périphériques pour le diagnostic précoce du FTLD et de suivre la progression de la maladie. Quatre-vingt-dix participants dont 8 patients et 82 personnes « à risque » seront recrutés et évalués par les cliniques partenaires du projet (Paris, Lille, Rouen, Toulouse, Saint-Etienne, Marseille, Nantes). Les « personnes à risque » sont les parents au premier degré des patients PGRN, qui ont un risque élevé (50 %) d'être porteurs de la mutation.
Les changements structurels du cerveau seront évalués par morphométrie à base de voxels (logiciel SPM12) pour évaluer l'atrophie cérébrale globale en un avec l'évaluation des modèles de forme atypique tels que l'épaisseur corticale (logiciel Freesurfer) et l'étude des sulci corticaux (logiciel BrainVISA/Morphologist) .
La tomographie par émission de fluorodésoxy-glucose-positons (FDG-PET) permettra l'identification de marqueurs métaboliques cérébraux. Ensuite, des méthodes basées sur les voxels utilisant un logiciel de cartographie paramétrique statistique seront appliquées pour comparer différents groupes ou analyser les corrélations entre le métabolisme cérébral et les déficits cognitifs.
L'identification de biomarqueurs périphériques de l'apparition et de la progression de la maladie tirera parti du séquençage de l'ARN, afin d'étudier l'expression des gènes et les altérations de l'épissage de l'ARN dans les lymphocytes des patients et des «individus à risque».
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Paris, France, 75013
- Pitié Salpetrière Hospital
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Paris, France, 75013
- Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière - Charles Foix
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Critères d'inclusion pour les patients symptomatiques :
- Âge ≥ 18
- Consentement éclairé signé pour l'étude génétique et clinique
- Être porteur d'une mutation PGRN - Critères diagnostiques de la DFT
- Être affilié au régime de sécurité sociale
Critères d'inclusion pour les parents asymptomatiques "à risque" :
- Âge ≥ 18
- Être parent au premier degré d'une personne porteuse d'une mutation PGRN ou parent au premier degré d'un patient décédé DFT dont la mutation PGRN a été identifiée dans la famille
- Consentement éclairé signé pour l'étude génétique et clinique
- Être affilié au régime de sécurité sociale
Critère d'exclusion:
Critères d'exclusion pour les patients symptomatiques :
- Présence d'un critère d'exclusion parmi les critères de diagnostic de DFT. - Participation à un autre essai thérapeutique. - Contre-indication à réaliser une IRM cérébrale et/ou PET-FDG
- Incapacité à rester allongé une heure sans bouger
- Allaitement et femmes enceintes
- Présence d'une autre pathologie neurologique intercurrente (accident vasculaire cérébral, tumeur, etc.....)
Critères d'exclusion pour les parents asymptomatiques « à risque » :
- Présence d'une maladie neurologique ou neurodégénérative
- Signes cliniques prouvés de DFT, de trouble du langage, de trouble praxis, mnésique, de syndrome de Parkinson ou de sclérose latérale amyotrophique
- Contre-indication à réaliser une IRM cérébrale et/ou PET-FDG
- Incapacité à rester allongé une heure sans bouger
- Allaitement et femmes enceintes
- Lésion vasculaire sévère, tumeur ou imagerie cérébrale infectieuse si une IRM a été réalisée auparavant
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Patients porteurs d'une mutation du gène PGRN
Patients symptomatiques porteurs d'une mutation du gène PGRN
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Échelles comportementales et tests neuropsychologiques ; IRM, SPECT/PET
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Autre: Personnes présymptomatiques
Individus « à risque » asymptomatiques porteurs d'une mutation du gène PGRN
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Échelles comportementales et tests neuropsychologiques ; IRM, SPECT/PET
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Autre: volontaires sains
Personnes « à risque » sans mutation du gène PGRN
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Échelles comportementales et tests neuropsychologiques ; IRM, SPECT/PET
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de changement du score de la batterie d'évaluation frontale (/18)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Les fonctions exécutives changent avec le temps (taux de changement dans le test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du temps Trail Making Test B-A (secondes)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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La flexibilité cognitive change avec le temps (taux de changement dans le test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du score du test des visages d'Ekman (/35)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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L'évaluation émotionnelle change avec le temps (taux de changement dans le test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de variation du score au test Faux-pas (/35)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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La cognition sociale change avec le temps (taux de changement dans le test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du score d'envergure des chiffres
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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La mémoire à court terme change avec le temps (taux de changement dans le test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du test de rappel sélectif libre et indicé, score de rappel total (/48)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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La mémoire à long terme change avec le temps (taux de changement dans le test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du score au test de Boston Naming (/34)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Changements de langage au fil du temps (taux de changement dans le test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du score de la batterie Gestural Praxis (/168)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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La pratique gestuelle évolue dans le temps (taux d'évolution du test neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du score de l'inventaire neuropsychiatrique (/144)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Changements de comportement au fil du temps (taux de changement dans le questionnaire neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Taux de changement du score de l'échelle d'évaluation de l'apathie (/42)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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L'apathie change avec le temps (taux de changement dans le questionnaire neuropsychologique)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Modification des critères morphologiques IRM (atrophie cérébrale par morphométrie à base de voxel)
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Modification du métabolisme cérébral par la TEP (marqueurs métaboliques par Fluoro-DeoxyDGlucose-Positron Emission Tomography (FDG-PET))
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Corrélations entre les scores cognitifs et comportementaux, les critères morphologiques IRM, le métabolisme cérébral par FDG-PET et l'analyse du transcriptome chez les sujets présymptomatiques et chez les patients symptomatiques au stade précoce de la maladie
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Des méthodes basées sur le voxel utilisant un logiciel de cartographie paramétrique statistique seront appliquées pour comparer différents groupes ou analyser les corrélations entre l'atrophie/le métabolisme cérébral et les déficits cognitifs.
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Différences d'analyse du transcriptome entre les patients symptomatiques, les porteurs asymptomatiques et les témoins.
Délai: au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Étudier l'expression des gènes et les altérations de l'épissage de l'ARN dans les lymphocytes (séquençage de l'ARN)
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au départ 0 mois, à 42 mois, à 72 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Isabelle LE BER, MD, PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Publications et liens utiles
Publications générales
- Caroppo P, Habert MO, Durrleman S, Funkiewiez A, Perlbarg V, Hahn V, Bertin H, Gaubert M, Routier A, Hannequin D, Deramecourt V, Pasquier F, Rivaud-Pechoux S, Vercelletto M, Edouart G, Valabregue R, Lejeune P, Didic M, Corvol JC, Benali H, Lehericy S, Dubois B, Colliot O, Brice A, Le Ber I; Predict-PGRN study group. Lateral Temporal Lobe: An Early Imaging Marker of the Presymptomatic GRN Disease? J Alzheimers Dis. 2015;47(3):751-9. doi: 10.3233/JAD-150270.
- Saracino D, Dorgham K, Camuzat A, Rinaldi D, Rametti-Lacroux A, Houot M, Clot F, Martin-Hardy P, Jornea L, Azuar C, Migliaccio R, Pasquier F, Couratier P, Auriacombe S, Sauvee M, Boutoleau-Bretonniere C, Pariente J, Didic M, Hannequin D, Wallon D; French Research Network on FTD/FTD-ALS; PREV-DEMALS and Predict-PGRN study groups; Colliot O, Dubois B, Brice A, Levy R, Forlani S, Le Ber I. Plasma NfL levels and longitudinal change rates in C9orf72 and GRN-associated diseases: from tailored references to clinical applications. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Dec;92(12):1278-1288. doi: 10.1136/jnnp-2021-326914. Epub 2021 Aug 4.
- Saracino D, Sellami L, Boniface H, Houot M, Pelegrini-Issac M, Funkiewiez A, Rinaldi D, Locatelli M, Azuar C, Causse-Lemercier V, Jaillard A, Pasquier F, Chastan M, Wallon D, Hitzel A, Pariente J, Pallardy A, Boutoleau-Bretonniere C, Guedj E, Didic M, Migliaccio R, Kas A, Habert MO, Le Ber I; Predict-PGRN. Brain Metabolic Profile in Presymptomatic GRN Carriers Throughout a 5-Year Follow-up. Neurology. 2023 Jan 24;100(4):e396-e407. doi: 10.1212/WNL.0000000000201439. Epub 2022 Oct 18.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- P071229
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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