Caratterizzazione della storia naturale nei portatori sintomatici e asintomatici di mutazione genica progranulina (Predict-PGRN)

Il progetto si concentra sulla mutazione del gene della progranulina (PGRN), una delle forme genetiche più frequenti di demenza frontotemporale (FTD, o degenerazione lobare frontotemporale, FTLD). La FTD è la seconda causa più comune di demenza degenerativa nel presenio dopo il morbo di Alzheimer. I disturbi comportamentali e cognitivi portano progressivamente alla demenza. Due principali sottotipi patologici sono ora definiti in FTD, FTD-TDP e FTD-TAU.

La FTD è difficile da rilevare in una fase precoce e nessuna caratteristica clinica, biologica o di imaging può prevedere la patologia sottostante nei pazienti viventi. Sono emerse prospettive terapeutiche contro l'aggregazione di tau, il deficit di PGRN e l'espansione di C9orf72. I portatori presintomatici di FTD genetica trarrebbero beneficio, prima dell'insorgenza dei sintomi, da queste terapie che ritarderebbero o preverrebbero la malattia. In questa fase, diventa fondamentale sviluppare marcatori per sapere quanti anni prima dei sintomi inizia il processo patologico, per trattare i pazienti nella fase iniziale della malattia. I marcatori sono necessari anche per predire la patologia (FTD-TDP/FTD-tau) nei pazienti che saranno eleggibili per studi mirati a specifiche lesioni patologiche. Gli obiettivi principali del progetto sono identificare nuovi marcatori cognitivi, di imaging cerebrale e biomarcatori periferici per la diagnosi precoce di FTLD e seguire la progressione della malattia. Novanta partecipanti, tra cui 8 pazienti e 82 individui "a rischio", saranno reclutati e valutati dai partner clinici del progetto (Parigi, Lille, Rouen, Tolosa, Saint-Etienne, Marsiglia, Nantes). Gli "individui a rischio" sono i parenti di primo grado dei pazienti PGRN, che hanno un rischio elevato (50%) di portare la mutazione.

I cambiamenti strutturali del cervello saranno valutati mediante morfometria basata su voxel (software SPM12) per valutare l'atrofia cerebrale globale in uno con la valutazione di modelli di forma atipica come lo spessore corticale (software Freesurfer) e lo studio dei solchi corticali (software BrainVISA/Morphologist) .

La tomografia ad emissione di positroni e fluorodeossi DGlucosio (FDG-PET) consentirà l'identificazione di marcatori metabolici cerebrali. Quindi verranno applicati metodi basati su voxel utilizzando il software Statistical Parametric Mapping per confrontare diversi gruppi o analizzare le correlazioni tra metabolismo cerebrale e deficit cognitivi.

L'identificazione di biomarcatori periferici di insorgenza e progressione della malattia si avvarrà del sequenziamento dell'RNA, al fine di studiare l'espressione genica e le alterazioni dello splicing dell'RNA nei linfociti di pazienti e 'soggetti a rischio'.