Natural History Karakterisering i symptomatiska och asymtomatiska progranulin genmutationsbärare (Predict-PGRN)

Projektet fokuserar på genmutationen progranulin (PGRN), en av de vanligaste genetiska formerna av frontotemporal demens (FTD, eller frontotemporal lobar degeneration, FTLD). FTD är den näst vanligaste orsaken till degenerativ demens hos presenium efter Alzheimers sjukdom. Beteendemässiga och kognitiva störningar leder gradvis till demens. Två stora patologiska subtyper definieras nu i FTD, FTD-TDP och FTD-TAU.

FTD är svårt att upptäcka i ett tidigt skede, och inga kliniska, biologiska eller avbildningsegenskaper kan förutsäga den underliggande patologin hos levande patienter. Terapeutiska perspektiv har dykt upp mot tau-aggregation, PGRN-underskott och C9orf72-expansion. Presymptomatiska bärare av genetisk FTD skulle, innan symtomen debuterar, dra nytta av dessa terapier som skulle fördröja eller förhindra sjukdomen. I detta steg blir det avgörande att utveckla markörer för att veta hur många år innan symtomen den patologiska processen börjar, för att behandla patienterna i det tidigaste skedet av sjukdomen. Markörer behövs också för att förutsäga patologin (FTD-TDP/FTD-tau) hos patienter som kommer att vara berättigade till prövningar inriktade på specifik patologisk lesion. Projektets huvudmål är att identifiera nya kognitiva, hjärnavbildningsmarkörer och perifera biomarkörer för tidig diagnos av FTLD, och att följa sjukdomsprogression. Nittio deltagare, inklusive 8 patienter och 82 "risk"-individer, kommer att rekryteras och utvärderas av kliniska partner i projektet (Paris, Lille, Rouen, Toulouse, Saint-Etienne, Marseille, Nantes). "Riskindivider" är första gradens släktingar till PGRN-patienter, som har en hög risk (50 %) att bära på mutationen.

Hjärnans strukturella förändringar kommer att utvärderas med voxelbaserad morfometri (SPM12-programvara) för att bedöma global hjärnatrofi i ett med utvärderingen av atypiska formmönster som kortikal tjocklek (Freesurfer-mjukvara) och studien av kortikala sulci (BrainVISA/Morphologist-programvara) .

Fluoro Deoxy DGlucose-Positron Emission Tomography (FDG-PET) kommer att möjliggöra identifiering av hjärnans metaboliska markörer. Därefter kommer voxelbaserade metoder som använder programvaran Statistical Parametric Mapping att tillämpas för att jämföra olika grupper eller analysera samband mellan hjärnans metabolism och kognitiva brister.

Identifieringen av perifera biomarkörer för sjukdomsdebut och sjukdomsprogression kommer att dra fördel av RNA-sekvensering, för att studera genuttryck och RNA-skarvningsförändringar i lymfocyter hos patienter och "riskindivider".