Encorafenib, cetuximab et nivolumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal microsatellite stable, BRAFV600E muté non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé signé avant toute procédure de dépistage en cours
• Diagnostic histologiquement (ou cytologiquement) confirmé d'adénocarcinome du côlon ou du rectum, avec confirmation clinique d'une maladie non résécable et/ou métastatique mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• Confirmation de la tumeur BRAFV600E détectée par un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Confirmation du statut microsatellite stable (MSS) dans un laboratoire certifié CLIA
• Traitement antérieur avec au moins un, mais pas plus de deux, schéma(s) de chimiothérapie systémique pour le mCRC, ou récidive/progression avec développement d'une maladie non résécable ou métastatique dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante pour le cancer colorectal réséqué
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< à 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL avec ou sans transfusions
• Plaquettes (PLT) >= 100 x 10^9/L sans transfusions
• Aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

• Bilirubine totale =< à 1,5 x LSN et < 2 mg/dL

  • Remarque : Les patients qui ont un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN seront autorisés si leur taux de bilirubine indirecte est =< 1,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée (déterminée selon Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min au dépistage
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 480 ms (de préférence la moyenne) à partir d'électrocardiogrammes en triple (ECG)
• Capable de prendre des médicaments par voie orale
• Les patientes sont soit ménopausées depuis au moins 1 an, soit stériles chirurgicalement pendant au moins 6 semaines, soit doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse du dépistage au suivi si elles sont en âge de procréer. Remarque : Les méthodes de contraception autorisées doivent être communiquées aux patientes et leur compréhension doit être confirmée. Pour toutes les femmes, le résultat du test de grossesse doit être négatif dans les 24 heures suivant le début du traitement par nivolumab. Les hommes doivent éviter de concevoir un enfant depuis le dépistage jusqu'à 100 jours après la fin du traitement

Critère d'exclusion:

• Corticothérapie concomitante ou utilisation concomitante de tout autre médicament immunosuppresseur (l'utilisation de corticostéroïdes pendant l'étude en tant que prémédication pour les allergies/réactions de contraste IV est autorisée). Les sujets qui reçoivent quotidiennement une corticothérapie substitutive (l'équivalent de la prednisone = < 10 mg par jour) font exception à cette règle
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF, un inhibiteur de MEK ou un inhibiteur de ERK (à noter, le régorafénib n'est pas considéré comme un inhibiteur de BRAF dans le contexte des critères d'éligibilité)
• Traitement antérieur avec des thérapies anti-EGFR
• Traitement immunitaire antérieur comprenant, mais sans s'y limiter, un anti-PD-1, un anti-PD-L1, un anti-PD-L2, un anti-CD137 ou un antigène-4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4 ) anticorps, ou tout autre agent immunomodulateur administré antérieurement dans un but antinéoplasique (les anticorps monoclonaux utilisés contre le VEGF sont autorisés)
• Transplantation allogénique antérieure de tissus/d'organes solides
• Antécédents de pneumonite (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV
• Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première administration du médicament à l'étude. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés
• Antécédents de réaction allergique de grade 3 ou 4 attribuée à un traitement par anticorps monoclonaux humanisés ou humains
• Infection active nécessitant l'utilisation concomitante d'antibiotiques
• Toute métastase cérébrale symptomatique. Remarque : Les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant> ou égal à 4 semaines, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage
• Maladie leptoméningée
• Malignité antérieure ou concomitante dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, avec les exceptions suivantes : cancer basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer superficiel de la vessie, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente ; autres tumeurs solides traitées de manière curative sans preuve de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 6 mois avant le dépistage, insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c.-à-d. grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de la conduction < 6 mois avant le dépistage, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique
• Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique >= 170 mmHg ou de la pression artérielle diastolique >= 100 mmHg, malgré le traitement actuel
• Sérologie positive connue pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active
• Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique (les antécédents de pancréatite aiguë sans événements récurrents au cours des 24 mois précédents sont autorisés)
• Les patients ayant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé, la maladie auto-immune vascularite [par exemple, granulomatose de Wegener]); système nerveux central (SNC) ou neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave, sclérose en plaques). Les patients atteints de la maladie de Graves seront autorisés
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale)
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique
• Chirurgie majeure = < 6 semaines avant le début du médicament à l'étude ou incapacité à se remettre des effets secondaires d'une telle procédure à la discrétion de l'investigateur traitant
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres, selon le jugement de l'investigateur, qui peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude