Encorafenib, Cetuximab og Nivolumab til behandling af patienter med mikrosatellitstabil, BRAFV600E muteret ikke-operabel eller metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af underskrevet informeret samtykke før eventuelle screeningsprocedurer udføres
• Histologisk (eller cytologisk) bekræftet diagnose af adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen, med klinisk bekræftelse af inoperabel og/eller metastatisk sygdom, der kan måles i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier
• Bekræftelse af BRAFV600E-tumor som påvist af et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium
• Bekræftelse af mikrosatellitstabil (MSS) status i et CLIA-certificeret laboratorium
• Forudgående behandling med mindst én, men ikke mere end to, systemisk kemoterapi-regime(r) for mCRC, eller recidiv/progression med udvikling af inoperabel eller metastatisk sygdom inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi for resektioneret kolorektal cancer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< til 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller uden transfusioner
• Blodplader (PLT) >= 100 x 10^9/L uden transfusioner
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)

• Total bilirubin =< til 1,5 x ULN og < 2 mg/dL

  • Bemærk: Patienter, der har et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min ved screening
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 480 ms (helst middelværdien) fra tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er)
• Kan tage oral medicin
• Kvindelige patienter er enten postmenopausale i mindst 1 år, er kirurgisk sterile i mindst 6 uger eller skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet fra screening gennem opfølgning, hvis de er i den fødedygtige alder. Bemærk: Tilladte præventionsmetoder skal kommunikeres til patienterne og deres forståelse bekræftes. For alle kvinder skal graviditetstesten være negativ inden for 24 timer efter start af behandling med nivolumab. Mænd for at undgå at blive far til et barn fra screening gennem 100 dage efter afslutningen af ​​behandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig kortikosteroidbehandling eller samtidig brug af enhver anden immunsuppressiv medicin (brug af kortikosteroider i undersøgelsen som præmedicinering for IV kontrastallergier/reaktioner er tilladt). Forsøgspersoner, der modtager daglig steroiderstatningsterapi (svarende til prednison =< 10 mg dagligt) fungerer som en undtagelse fra denne regel
• Tidligere behandling med en BRAF-hæmmer, MEK-hæmmer eller ERK-hæmmer (det skal bemærkes, at regorafenib ikke betragtes som en BRAF-hæmmer i forbindelse med berettigelseskriterier)
• Forudgående behandling med anti-EGFR-terapier
• Forudgående immunkontrolpunktsbehandling, herunder, men ikke begrænset til, et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) ) antistof eller et hvilket som helst andet tidligere immunmodulerende middel administreret med antineoplastisk hensigt (monoklonale antistoffer anvendt mod VEGF er tilladt)
• Forudgående transplantation af allogent væv/fast organ
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der har krævet orale eller IV steroider
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før den første administration af undersøgelsesmedicin. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt
• Anamnese med en grad 3 eller 4 allergisk reaktion tilskrevet humaniseret eller human monoklonalt antistofterapi
• Aktiv infektion, der kræver samtidig brug af antibiotika
• Enhver symptomatisk hjernemetastase. Bemærk: Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Hjernemetastaser skal være stabile i > eller lig med 4 uger, hvor billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) ikke viser nogen aktuel evidens for progressive hjernemetastaser ved screening
• Leptomeningeal sygdom
• Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter undersøgelsens start, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på tilbagefald i mindst 3 år før studiestart
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før screening, symptomatisk kronisk hjertesvigt (dvs. grad 2 eller højere), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk >= 170 mmHg eller diastolisk blodtryk >= 100 mm Hg, trods igangværende behandling
• Kendt positiv serologi for HIV (humant immundefektvirus), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion
• Kendt anamnese med akut eller kronisk pancreatitis (historie med akut pancreatitis uden tilbagevendende hændelser i de foregående 24 måneder er tilladt)
• Patienter med en anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]); centralnervesystemet (CNS) eller motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis, multipel sklerose). Patienter med Graves' sygdom vil blive tilladt
• Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption)
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer
• Større operation =< 6 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller manglende genopretning efter bivirkninger af en sådan procedure efter den behandlende investigator
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, ifølge efterforskerens vurdering, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen