Encorafenib, Cetuximab und Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit Mikrosatelliten-stabilem, BRAFV600E-mutiertem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung vor der Durchführung von Screening-Verfahren
• Histologisch (oder zytologisch) bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Dickdarms oder Rektums, mit klinischer Bestätigung einer inoperablen und/oder metastasierten Erkrankung, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-Kriterien messbar ist
• Bestätigung des BRAFV600E-Tumors, wie von einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor festgestellt
• Bestätigung des Microsatellite Stable (MSS)-Status in einem CLIA-zertifizierten Labor
• Vorherige Behandlung mit mindestens einem, aber nicht mehr als zwei systemischen Chemotherapieschemata bei mCRC oder Rezidiv/Progression mit Entwicklung einer nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie bei reseziertem kolorektalem Karzinom
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < bis 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl mit oder ohne Transfusionen
• Blutplättchen (PLT) >= 100 x 10^9/L ohne Transfusionen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Gesamtbilirubin = < bis 1,5 x ULN und < 2 mg/dL

  • Hinweis: Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN werden zugelassen, wenn ihr indirekter Bilirubinspiegel < 1,5 x ULN ist
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (bestimmt nach Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min beim Screening
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall = < 480 ms (vorzugsweise der Mittelwert) aus Dreifach-Elektrokardiogrammen (EKGs)
• Kann orale Medikamente einnehmen
• Weibliche Patientinnen sind entweder seit mindestens 1 Jahr postmenopausal, sind seit mindestens 6 Wochen chirurgisch steril oder müssen sich bereit erklären, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft durch das Screening durch Nachuntersuchungen zu vermeiden, wenn sie gebärfähig sind. Hinweis: Erlaubte Verhütungsmethoden sollten den Patientinnen mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden. Bei allen Frauen muss das Ergebnis des Schwangerschaftstests innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Nivolumab negativ sein. Männer, um die Zeugung eines Kindes 100 Tage nach dem Ende der Therapie vom Screening zu vermeiden

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Kortikosteroidtherapie oder gleichzeitige Anwendung anderer immunsuppressiver Medikamente (die Anwendung von Kortikosteroiden in der Studie als Prämedikation für intravenöse Kontrastmittelallergien/-reaktionen ist zulässig). Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen, die eine tägliche Steroidersatztherapie (das Äquivalent von Prednison = < 10 mg täglich) erhalten
• Vorherige Behandlung mit einem BRAF-Hemmer, MEK-Hemmer oder ERK-Hemmer (zu beachten ist, dass Regorafenib im Kontext der Eignungskriterien nicht als BRAF-Hemmer betrachtet wird)
• Vorbehandlung mit Anti-EGFR-Therapien
• Vorherige Immun-Checkpoint-Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4 (CTLA-4 ) Antikörper oder jedes andere frühere immunmodulierende Mittel, das mit antineoplastischer Absicht verabreicht wird (monoklonale Antikörper, die gegen VEGF verwendet werden, sind erlaubt)
• Vorherige Transplantation allogenen Gewebes/festen Organs
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide erfordert hat
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion Grad 3 oder 4, die auf eine Therapie mit humanisierten oder humanen monoklonalen Antikörpern zurückzuführen ist
• Aktive Infektion, die eine gleichzeitige Anwendung von Antibiotika erfordert
• Jede symptomatische Hirnmetastasierung. Hinweis: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und ohne Kortikosteroid- und Antiepileptikatherapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Hirnmetastasen müssen für > oder gleich 4 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt
• Leptomeningeale Krankheit
• Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen: angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität; andere solide Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor Studienbeginn kurativ ohne Anzeichen eines Rezidivs behandelt wurden
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) < 6 Monate vor dem Screening, symptomatische chronische Herzinsuffizienz (d. h. Grad 2 oder höher), Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks >= 170 mmHg oder diastolischen Blutdrucks >= 100 mmHg, trotz aktueller Therapie
• Bekannte positive Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Bekannte akute oder chronische Pankreatitis in der Vorgeschichte (eine akute Pankreatitis in der Vorgeschichte ohne wiederkehrende Ereignisse in den letzten 24 Monaten ist zulässig)
• Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischer Autoimmunerkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunerkrankung). Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); zentrales Nervensystem (ZNS) oder motorische Neuropathie, die autoimmunen Ursprungs sind (z. B. Guillain-Barré-Syndrom und Myasthenia gravis, Multiple Sklerose). Patienten mit Morbus Basedow werden zugelassen
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Krankheit, die die Resorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption)
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Größerer chirurgischer Eingriff = < 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder Ausbleiben der Erholung von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfers die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen