Encorafenib, Cetuximab e Nivolumab nel trattamento di pazienti con tumore del colon-retto stabile ai microsatelliti, mutato BRAFV600E non operabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un consenso informato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening
• Diagnosi istologicamente (o citologicamente) confermata di adenocarcinoma del colon o del retto, con conferma clinica di malattia non resecabile e/o metastatica misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• Conferma del tumore BRAFV600E rilevato da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Conferma dello stato microsatellite stabile (MSS) in un laboratorio certificato CLIA
• Precedente trattamento con almeno uno, ma non più di due, regime(i) di chemioterapia sistemica per mCRC, o recidiva/progressione con sviluppo di malattia non resecabile o metastatica entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante per carcinoma colorettale resecato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< a 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL con o senza trasfusioni
• Piastrine (PLT) >= 100 x 10^9/L senza trasfusioni
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)

• Bilirubina totale = < a 1,5 x ULN e < 2 mg/dL

  • Nota: i pazienti con un livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è =< 1,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN, o clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min allo screening
• Intervallo QT corretto (QTc) = < 480 ms (preferibilmente la media) da elettrocardiogrammi triplicati (ECG)
• In grado di assumere farmaci per via orale
• Le pazienti di sesso femminile sono in postmenopausa da almeno 1 anno, sono chirurgicamente sterili da almeno 6 settimane o devono accettare di prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza dallo screening al follow-up se potenzialmente fertili. Nota: i metodi contraccettivi consentiti devono essere comunicati ai pazienti e la loro comprensione deve essere confermata. Per tutte le donne, il risultato del test di gravidanza deve essere negativo entro 24 ore dall'inizio del trattamento con nivolumab. Maschi per evitare di generare un figlio dallo screening fino a 100 giorni dopo la fine della terapia

Criteri di esclusione:

• Terapia concomitante con corticosteroidi o uso concomitante di qualsiasi altro farmaco immunosoppressore (è consentito l'uso di corticosteroidi in studio come premedicazione per allergie / reazioni di contrasto IV). Fanno eccezione a questa regola i soggetti che ricevono una terapia sostitutiva giornaliera con steroidi (l'equivalente di prednisone = < 10 mg al giorno)
• Trattamento precedente con un inibitore di BRAF, un inibitore di MEK o un inibitore di ERK (si noti che regorafenib non è considerato un inibitore di BRAF per il contesto dei criteri di ammissibilità)
• Precedente trattamento con terapie anti-EGFR
• Precedente terapia del punto di controllo immunitario comprendente, ma non limitato a, un antigene-4 anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico associato ai linfociti T (CTLA-4 ) o qualsiasi altro agente immunomodulante precedentemente somministrato con intento antineoplastico (sono consentiti anticorpi monoclonali usati contro VEGF)
• Precedente trapianto di tessuto allogenico/organo solido
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi per via orale o IV
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo
• Storia di una reazione allergica di grado 3 o 4 attribuita alla terapia con anticorpi monoclonali umanizzati o umani
• Infezione attiva che richiede l'uso concomitante di antibiotici
• Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica. Nota: sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per > o uguale a 4 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening
• Malattia leptomeningea
• Tumore maligno precedente o concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente; altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio
• Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) < 6 mesi prima dello screening, insufficienza cardiaca cronica sintomatica (es. grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
• Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica >= 170 mmHg o della pressione arteriosa diastolica >= 100 mm Hg, nonostante la terapia in corso
• Sierologia positiva nota per HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica (è consentita una storia di pancreatite acuta senza eventi ricorrenti nei 24 mesi precedenti)
• I pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune sintomatica (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite [ad esempio, granulomatosi di Wegener]); sistema nervoso centrale (SNC) o neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave, sclerosi multipla). Saranno ammessi i pazienti con malattia di Graves
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico
• Chirurgia maggiore = < 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura a discrezione dello sperimentatore curante
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo, secondo il giudizio dello sperimentatore, che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio