Enkorafenib, cetuksymab i niwolumab w leczeniu pacjentów ze stabilnym mikrosatelitarnie mutacją BRAFV600E nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych
• Potwierdzone histologicznie (lub cytologicznie) rozpoznanie gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy, z klinicznym potwierdzeniem choroby nieoperacyjnej i/lub przerzutowej, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Potwierdzenie guza BRAFV600E wykrytego przez laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA)
• Potwierdzenie statusu stabilności mikrosatelitarnej (MSS) w laboratorium certyfikowanym przez CLIA
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym, ale nie więcej niż dwoma systemowymi schematami chemioterapii dla mCRC lub nawrót/progresja z rozwojem nieresekcyjnej lub przerzutowej choroby w ciągu 6 miesięcy od uzupełniającej chemioterapii raka jelita grubego po resekcji
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< do 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl z lub bez transfuzji
• Płytki krwi (PLT) >= 100 x 10^9/L bez transfuzji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN)

• Bilirubina całkowita =< do 1,5 x GGN i < 2 mg/dl

  • Uwaga: Pacjenci, u których poziom bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN zostaną dopuszczeni do zabiegu, jeśli ich poziom bilirubiny pośredniej wynosi =< 1,5 x ULN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min podczas badania przesiewowego
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms (najlepiej średnia) z trzech powtórzeń elektrokardiogramów (EKG)
• Możliwość przyjmowania leków doustnych
• Pacjentki są po menopauzie od co najmniej 1 roku, są chirurgicznie bezpłodne przez co najmniej 6 tygodni lub muszą wyrazić zgodę na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży od badań przesiewowych do obserwacji, jeśli są w wieku rozrodczym. Uwaga: Pacjentom należy przekazać dozwolone metody antykoncepcji i potwierdzić ich zrozumienie. U wszystkich kobiet wynik testu ciążowego musi być ujemny w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia niwolumabem. Mężczyźni, aby uniknąć spłodzenia dziecka przed badaniem przesiewowym przez 100 dni po zakończeniu terapii

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesna terapia kortykosteroidami lub jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków immunosupresyjnych (dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów w badaniu jako premedykacji w przypadku alergii/reakcji na kontrast dożylny). Wyjątkiem od tej reguły są osoby otrzymujące codziennie sterydową terapię zastępczą (odpowiednik prednizonu =< 10 mg dziennie)
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF, inhibitorem MEK lub inhibitorem ERK (należy zauważyć, że regorafenib nie jest uważany za inhibitor BRAF w kontekście kryteriów kwalifikacji)
• Wcześniejsze leczenie terapiami anty-EGFR
• Wcześniejsza terapia immunologicznych punktów kontrolnych, w tym między innymi anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygen-4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4 ) przeciwciało lub jakikolwiek inny środek immunomodulujący podany wcześniej z zamiarem przeciwnowotworowym (dozwolone jest stosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko VEGF)
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów doustnych lub dożylnych
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa
• Historia reakcji alergicznej stopnia 3 lub 4 przypisywana terapii humanizowanymi lub ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi
• Aktywna infekcja wymagająca jednoczesnego stosowania antybiotyków
• Wszelkie objawowe przerzuty do mózgu. Uwaga: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, a obrazowanie (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazuje aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych
• Choroba leptomeningalna
• przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór prostaty, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy; inne guzy lite leczone leczone bez oznak nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania
• Przebyte ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi >= 170 mmHg lub rozkurczowego >= 100 mm Hg, pomimo aktualnego leczenia
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki (dozwolona historia ostrego zapalenia trzustki bez nawrotów w ciągu ostatnich 24 miesięcy)
• Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z objawową chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]); ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub neuropatia ruchowa uważana za pochodzenia autoimmunologicznego (np. zespół Guillain-Barre i myasthenia gravis, stwardnienie rozsiane). Pacjenci z chorobą Gravesa-Basedowa będą wpuszczeni
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym)
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego
• Poważna operacja =< 6 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub nieustąpienie skutków ubocznych takiej procedury według uznania prowadzącego badacza
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, według oceny badacza, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania