Энкорафениб, цетуксимаб и ниволумаб в лечении пациентов со стабильным микросателлитом, неоперабельным или метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAFV600E

Критерии включения:

• Предоставление подписанного информированного согласия до выполнения любых процедур скрининга
• Гистологически (или цитологически) подтвержденный диагноз аденокарциномы толстой или прямой кишки с клиническим подтверждением нерезектабельного и/или метастатического заболевания, которое поддается измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Подтверждение опухоли BRAFV600E, обнаруженной лабораторией, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA).
• Подтверждение статуса микросателлитной стабильности (MSS) в лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Предшествующее лечение по крайней мере одной, но не более чем двумя схемами системной химиотерапии по поводу мКРР или рецидивом/прогрессированием с развитием нерезектабельного или метастатического заболевания в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии по поводу резецированного колоректального рака
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < до 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл с трансфузиями или без них
• Тромбоциты (PLT) >= 100 x 10^9/л без трансфузий
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)

• Общий билирубин = < до 1,5 x ВГН и < 2 мг/дл

  • Примечание. Пациенты с уровнем общего билирубина > 1,5 x ULN будут допущены, если их уровень непрямого билирубина = < 1,5 x ULN.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (определяемый по методу Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин при скрининге
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс (предпочтительно среднее значение) по трем повторным электрокардиограммам (ЭКГ)
• Возможность принимать пероральные препараты
• Женщины-пациенты либо находятся в постменопаузе не менее 1 года, хирургически бесплодны в течение не менее 6 недель или должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности от скрининга путем последующего наблюдения, если они имеют детородный потенциал. Примечание: пациенткам следует сообщить о разрешенных методах контрацепции и подтвердить их понимание. Для всех женщин результат теста на беременность должен быть отрицательным в течение 24 часов после начала лечения ниволумабом. Мужчины, чтобы избежать отцовства ребенка от скрининга в течение 100 дней после окончания терапии

Критерий исключения:

• Параллельная терапия кортикостероидами или одновременное использование любого другого иммунодепрессанта (разрешено использование кортикостероидов в исследовании в качестве премедикации при аллергии/реакциях на внутривенное введение контраста). Субъекты, получающие ежедневную заместительную стероидную терапию (эквивалент преднизолона = < 10 мг в день), являются исключением из этого правила.
• Предшествующее лечение ингибитором BRAF, ингибитором MEK или ингибитором ERK (обратите внимание, что регорафениб не считается ингибитором BRAF в контексте критериев приемлемости)
• Предшествующее лечение анти-EGFR терапией
• Предшествующая иммунная контрольная терапия, включая, помимо прочего, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антиген-4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4). ) антитело или любой другой предшествующий иммуномодулирующий агент, вводимый с противоопухолевой целью (разрешены моноклональные антитела, используемые против VEGF)
• Предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал пероральных или внутривенных стероидов
• Получение живой вакцины в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
• Аллергическая реакция 3 или 4 степени, связанная с терапией гуманизированными или человеческими моноклональными антителами в анамнезе.
• Активная инфекция, требующая одновременного применения антибиотиков
• Любые симптоматические метастазы в головной мозг. Примечание. Допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, у которых симптомы отсутствуют при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение > или равной 4 неделям, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]) не должна демонстрировать текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при скрининге.
• Лептоменингиальная болезнь
• Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за следующими исключениями: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, внутриэпителиальное новообразование предстательной железы, карцинома in situ шейки матки или другое неинвазивное или индолентное злокачественное новообразование; другие солидные опухоли, получавшие радикальное лечение без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование
• Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. степень 2 или выше), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости < 6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического артериального давления >= 170 мм рт. ст. или диастолического артериального давления >= 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.
• Известный положительный серологический анализ на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), активный гепатит В и/или активный гепатит С.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита (допускается анамнез острого панкреатита без рецидивов в предшествующие 24 месяца)
• Из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, включая язвенный колит и болезнь Крона, а также пациенты с симптоматическими аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунные васкулит [например, гранулематоз Вегенера]); поражение центральной нервной системы (ЦНС) или двигательная невропатия аутоиммунного происхождения (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения, рассеянный склероз). Больных с болезнью Грейвса будут пускать
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике)
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство = < 6 недель до начала приема исследуемого препарата или невозможность восстановления после побочных эффектов такой процедуры по усмотрению лечащего исследователя.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, по мнению исследователя, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.