Encorafenib, Cetuximab és Nivolumab mikroszatellitstabil, BRAFV600E mutációval rendelkező, nem reszekálható vagy metasztatikus vastag- és végbélrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A szűrési eljárások elvégzése előtt aláírt, tájékozott hozzájárulás megadása
• A vastag- vagy végbél adenokarcinóma szövettanilag (vagy citológiailag) megerősített diagnózisa, a nem reszekálható és/vagy metasztatikus betegség klinikai megerősítésével, amely a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 kritériumai szerint mérhető
• A BRAFV600E daganat megerősítése, amelyet a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium észlelt
• A mikroszatellit stabil (MSS) státusz megerősítése CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban
• Előzetes kezelés legalább egy, de legfeljebb kettő szisztémás kemoterápiás sémával az mCRC miatt, vagy recidíva/progresszió nem reszekálható vagy metasztatikus betegség kialakulásával 6 hónapon belül reszekált vastag- és végbélrák adjuváns kemoterápiájával
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl transzfúzióval vagy anélkül
• Vérlemezkék (PLT) >= 100 x 10^9/l transzfúzió nélkül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának 2,5-szerese (ULN)

• Összes bilirubin =<-1,5 x ULN és < 2 mg/dl

  • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN, akkor engedélyezettek, ha közvetett bilirubinszintjük =< 1,5 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint meghatározva) >= 50 ml/perc a szűréskor
• Korrigált QT (QTc) intervallum = < 480 ms (lehetőleg az átlag) háromszori elektrokardiogramból (EKG)
• Képes orális gyógyszerek szedésére
• A női betegek vagy legalább 1 éve posztmenopauzás állapotban vannak, legalább 6 hétig műtétileg sterilek, vagy vállalniuk kell, hogy megfelelő óvintézkedéseket tesznek a terhesség elkerülése érdekében a szűréstől kezdve, ha a fogamzóképes korban vannak. Megjegyzés: Az engedélyezett fogamzásgátlási módszereket közölni kell a betegekkel, és meg kell erősíteni megértését. Minden nő esetében a terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a nivolumab-kezelés megkezdését követő 24 órán belül. A férfiakat a terápia befejezését követő 100 napig kerülni kell a szűréstől

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű kortikoszteroid terápia vagy bármely más immunszuppresszív gyógyszer egyidejű alkalmazása (a vizsgálat során a kortikoszteroidok alkalmazása IV kontrasztallergiák/reakciók előgyógyszereként megengedett). Ez alól a szabály alól kivételt képeznek azok az alanyok, akik napi szteroidpótló kezelésben részesülnek (a prednizonnak megfelelő =<10 mg naponta).
• BRAF-gátlóval, MEK-inhibitorral vagy ERK-gátlóval végzett korábbi kezelés (megjegyzendő, hogy a regorafenib nem tekinthető BRAF-gátlónak az alkalmassági kritériumok szempontjából)
• Előzetes kezelés anti-EGFR terápiával
• Előzetes immunellenőrző terápia, beleértve, de nem kizárólagosan, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-4) ) antitest, vagy bármely más korábbi immunmoduláló szer, amelyet daganatellenes szándékkal adtak be (a VEGF elleni monoklonális antitestek megengedettek)
• Korábbi allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely orális vagy intravénás szteroid kezelést igényelt
• Élő vakcina kézhezvétele a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 30 napon belül. Élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni oltások megengedettek
• Humanizált vagy humán monoklonális antitest-terápiának tulajdonított 3. vagy 4. fokozatú allergiás reakció anamnézisében
• Aktív fertőzés, amely egyidejű antibiotikumot igényel
• Bármilyen tüneti agyi áttét. Megjegyzés: Kortikoszteroid és epilepszia elleni kezelés hiányában tünetmentesen kezelt vagy nem kezelt betegek engedélyezettek. Az agyi metasztázisoknak legalább 4 hétig stabilnak kell lenniük, és a képalkotás (pl. mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) nem mutat jelenlegi bizonyítékot progresszív agyi metasztázisokra a szűrés során
• Leptomeningealis betegség
• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, a következő kivételekkel: megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes húgyhólyagrák, prosztata intraepiteliális neoplazma, méhnyak in situ carcinoma vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat; egyéb szolid daganatok, amelyeket a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 évig kuratív módon kezeltek a kiújulás bizonyítéka nélkül
• Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a miokardiális infarktust, instabil anginát, koszorúér bypass graftot, coronaria angioplasztikát vagy stentelést) kevesebb mint 6 hónappal a szűrés előtt, tüneti krónikus szívelégtelenség (pl. 2. fokozat vagy magasabb), klinikailag jelentős szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban a szűrés előtt kevesebb mint 6 hónappal, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát.
• Kontrollálatlan hipertónia: a szisztolés vérnyomás >= 170 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >= 100 Hgmm tartós emelkedése a jelenlegi terápia ellenére
• Ismert pozitív szerológia HIV (humán immunhiány vírus), aktív hepatitis B és/vagy aktív hepatitis C fertőzésre
• Akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ismert anamnézisében (az előző 24 hónapban előforduló akut hasnyálmirigy-gyulladás kórelőzménye megengedett, ismétlődő események nélkül)
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, kizárták a vizsgálatból, csakúgy, mint azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti autoimmun betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus, autoimmun betegség) szerepel. vasculitis [például Wegener granulomatosis]); központi idegrendszeri (CNS) vagy autoimmun eredetűnek tartott motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma és myasthenia gravis, sclerosis multiplex). Graves-betegségben szenvedő betegek is beengedhetők
• Károsodott emésztőrendszeri működés vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányás, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással)
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági aggályok vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt
• Súlyos műtét = < 6 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy az ilyen eljárás mellékhatásaiból való felépülés sikertelensége a kezelő vizsgáló döntése szerint
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, a vizsgáló megítélése szerint, amelyek veszélyeztethetik a beteg azon képességét, hogy megértse a beteg információit, beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.