Encorafenib, cetuximab y nivolumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico o no resecable con mutación BRAFV600E microsatélite estable

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado firmado antes de que se realice cualquier procedimiento de detección.
• Diagnóstico confirmado histológicamente (o citológicamente) de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad no resecable y/o metastásica que es medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
• Confirmación de tumor BRAFV600E detectado por un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)
• Confirmación del estado estable de microsatélites (MSS) en un laboratorio certificado por CLIA
• Tratamiento previo con al menos uno, pero no más de dos, regímenes de quimioterapia sistémica para CCRm, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad no resecable o metastásica dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante para cáncer colorrectal resecado
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < a 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL con o sin transfusiones
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9/L sin transfusiones
• Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)

• Bilirrubina total =< a 1,5 x ULN y < 2 mg/dL

  • Nota: Se permitirán pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN si su nivel de bilirrubina indirecta es =< 1,5 x ULN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min en la selección
• Intervalo QT (QTc) corregido = < 480 ms (preferiblemente la media) de electrocardiogramas (ECG) por triplicado
• Capaz de tomar medicamentos orales.
• Las pacientes mujeres son posmenopáusicas durante al menos 1 año, son estériles quirúrgicamente durante al menos 6 semanas o deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo de la detección a través del seguimiento si están en edad fértil. Nota: Los métodos anticonceptivos permitidos deben comunicarse a los pacientes y confirmar su comprensión. Para todas las mujeres, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento con nivolumab. Hombres para evitar engendrar un hijo desde la evaluación hasta 100 días después del final de la terapia

Criterio de exclusión:

• Terapia con corticosteroides concurrente o uso concurrente de cualquier otro medicamento inmunosupresor (se permite el uso de corticosteroides en el estudio como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso). Los sujetos que reciben terapia de reemplazo de esteroides diariamente (el equivalente de prednisona = < 10 mg diarios) sirven como excepción a esta regla
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, un inhibidor de MEK o un inhibidor de ERK (cabe señalar que el regorafenib no se considera un inhibidor de BRAF en el contexto de los criterios de elegibilidad)
• Tratamiento previo con terapias anti-EGFR
• Terapia previa de punto de control inmunitario que incluye, entre otros, un antígeno anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotóxico T-linfocito-asociado al antígeno-4 (CTLA-4 ) anticuerpo, o cualquier otro agente inmunomodulador previo administrado con intención antineoplásica (los anticuerpos monoclonales utilizados contra VEGF están permitidos)
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que ha requerido esteroides orales o intravenosos
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo
• Antecedentes de una reacción alérgica de grado 3 o 4 atribuida a la terapia con anticuerpos monoclonales humanos o humanizados
• Infección activa que requiere el uso concomitante de antibióticos
• Cualquier metástasis cerebral sintomática. Nota: Se permiten pacientes previamente tratados o no tratados para esta afección que están asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante > o igual a 4 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección
• Enfermedad leptomeníngea
• Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección, insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica >= 170 mmHg o presión arterial diastólica >= 100 mmHg, a pesar del tratamiento actual
• Serología positiva conocida para VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica (se permiten antecedentes de pancreatitis aguda sin eventos recurrentes en los 24 meses anteriores)
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis [p. ej., granulomatosis de Wegener]); sistema nervioso central (SNC) o neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple). Se permitirán pacientes con enfermedad de Graves
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Cirugía mayor = < 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento a discreción del investigador tratante
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras, según el criterio del investigador, que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.