Encorafenib, Cetuximab en Nivolumab bij de behandeling van patiënten met microsatellietstabiele, BRAFV600E-gemuteerde inoperabele of gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures die worden uitgevoerd
• Histologisch (of cytologisch) bevestigde diagnose van adenocarcinoom van het colon of rectum, met klinische bevestiging van niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde ziekte die meetbaar is volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-criteria
• Bevestiging van BRAFV600E-tumor zoals gedetecteerd door een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Bevestiging van de status van microsatellietstabiel (MSS) in een CLIA-gecertificeerd laboratorium
• Eerdere behandeling met ten minste één, maar niet meer dan twee systemische chemotherapieregime(s) voor mCRC, of ​​recidief/progressie met ontwikkeling van inoperabele of gemetastaseerde ziekte binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie voor gereseceerde colorectale kanker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< tot 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL met of zonder transfusies
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100 x 10^9/L zonder transfusies
• Aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)

• Totaal bilirubine =< tot 1,5 x ULN en < 2 mg/dL

  • Opmerking: Patiënten met een totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN worden toegelaten als hun indirecte bilirubinegehalte =< 1,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring (bepaald volgens Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min bij screening
• Gecorrigeerd QT (QTc) interval =< 480 ms (bij voorkeur het gemiddelde) van drievoudige elektrocardiogrammen (ECG's)
• In staat om orale medicatie in te nemen
• Vrouwelijke patiënten zijn ofwel postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar, zijn chirurgisch onvruchtbaar gedurende ten minste 6 weken, of moeten overeenkomen om passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen vanaf screening tot en met follow-up als ze zwanger kunnen worden. Opmerking: Toegestane anticonceptiemethoden moeten aan de patiënten worden meegedeeld en hun begrip moet worden bevestigd. Voor alle vrouwen geldt dat het resultaat van de zwangerschapstest binnen 24 uur na aanvang van de behandeling met nivolumab negatief moet zijn. Mannen om te voorkomen dat ze een kind verwekken vanaf screening tot 100 dagen na het einde van de therapie

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden of gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressieve medicatie (gebruik van corticosteroïden tijdens onderzoek als premedicatie voor IV-contrastallergieën/-reacties is toegestaan). Proefpersonen die dagelijks steroïdensubstitutietherapie krijgen (het equivalent van prednison = < 10 mg per dag) vormen een uitzondering op deze regel
• Eerdere behandeling met een BRAF-remmer, MEK-remmer of ERK-remmer (merk op dat regorafenib niet wordt beschouwd als een BRAF-remmer in de context van geschiktheidscriteria)
• Voorafgaande behandeling met anti-EGFR-therapieën
• Voorafgaande immuuncheckpointtherapie inclusief, maar niet beperkt tot, een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) ) antilichaam of enig ander eerder immuunmodulerend middel toegediend met antineoplastische bedoeling (monoklonale antilichamen die tegen VEGF worden gebruikt, zijn toegestaan)
• Voorafgaande allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor orale of intraveneuze steroïden nodig waren
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van studiemedicatie. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan
• Geschiedenis van een graad 3 of 4 allergische reactie toegeschreven aan therapie met gehumaniseerde of menselijke monoklonale antilichamen
• Actieve infectie die gelijktijdig gebruik van antibiotica vereist
• Elke symptomatische hersenmetastase. Opmerking: patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld zijn voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptica, zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten stabiel zijn gedurende > of gelijk aan 4 weken, waarbij beeldvorming (bijv. Magnetic Resonance Imaging [MRI] of computertomografie [CT]) geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont
• Leptomeningeale ziekte
• Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit; andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de screening, symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 170 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mm Hg, ondanks huidige therapie
• Bekende positieve serologie voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie
• Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis (voorgeschiedenis van acute pancreatitis zonder terugkerende gebeurtenissen in de voorgaande 24 maanden is toegestaan)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]); centraal zenuwstelsel (CZS) of motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre en myasthenia gravis, multiple sclerose). Patiënten met de ziekte van Graves worden toegelaten
• Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie)
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures
• Grote operatie = < 6 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of het niet herstellen van bijwerkingen van een dergelijke procedure naar goeddunken van de behandelend onderzoeker
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen, volgens het oordeel van de onderzoeker, die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiënteninformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien