Enkorafenib, cetuximab a nivolumab v léčbě pacientů s mikrosatelitně stabilním, mutovaným neresekovatelným nebo metastatickým kolorektálním karcinomem BRAFV600E

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před provedením jakýchkoliv screeningových postupů
• Histologicky (nebo cytologicky) potvrzená diagnóza adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta s klinickým potvrzením neresekabilního a/nebo metastatického onemocnění, které je měřitelné podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Potvrzení nádoru BRAFV600E zjištěného laboratoří certifikovanou Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)
• Potvrzení mikrosatelitního stabilního stavu (MSS) v laboratoři s certifikací CLIA
• Předchozí léčba alespoň jedním, ale ne více než dvěma režimy systémové chemoterapie pro mCRC nebo recidivou/progresí s rozvojem neresekovatelného nebo metastatického onemocnění během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii u resekovaného kolorektálního karcinomu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< až 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl s transfuzí nebo bez ní
• Krevní destičky (PLT) >= 100 x 10^9/l bez transfuzí
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)

• Celkový bilirubin =< až 1,5 x ULN a < 2 mg/dl

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají hladinu celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, budou povoleni, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu =< 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) >= 50 ml/min při screeningu
• Korigovaný interval QT (QTc) = < 480 ms (nejlépe průměr) z trojitého elektrokardiogramu (EKG)
• Schopný perorálně užívat léky
• Pacientky jsou buď postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku, jsou chirurgicky sterilní po dobu alespoň 6 týdnů, nebo musí souhlasit s přijetím vhodných opatření, aby se zabránilo těhotenství ze screeningu prostřednictvím sledování, pokud jsou v plodném věku. Poznámka: Povolené metody antikoncepce by měly být pacientkám sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno. U všech žen musí být výsledek těhotenského testu negativní do 24 hodin od zahájení léčby nivolumabem. Muži, aby se vyhnuli otci dítěte od screeningu do 100 dnů po ukončení léčby

Kritéria vyloučení:

• Současná léčba kortikosteroidy nebo současné užívání jakékoli jiné imunosupresivní medikace (použití kortikosteroidů ve studii jako premedikace pro alergie/reakce na intravenózní kontrast je povoleno). Výjimkou z tohoto pravidla jsou jedinci, kteří denně dostávají steroidní substituční terapii (ekvivalent prednisonu = < 10 mg denně).
• Předchozí léčba inhibitorem BRAF, inhibitorem MEK nebo inhibitorem ERK (za zmínku stojí, že regorafenib není považován za inhibitor BRAF v kontextu kritérií způsobilosti)
• Předchozí léčba anti-EGFR terapiemi
• Předchozí terapie imunitního kontrolního bodu zahrnující, ale bez omezení, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxický antigen-4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4 ) protilátka nebo jakákoli jiná předchozí imunomodulační látka podávaná s antineoplastickým záměrem (monoklonální protilátky používané proti VEGF jsou povoleny)
• Předchozí alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy
• Příjem živé vakcíny do 30 dnů před prvním podáním studovaného léku. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus
• Anamnéza alergické reakce 3. nebo 4. stupně připisované terapii humanizovanými nebo lidskými monoklonálními protilátkami
• Aktivní infekce vyžadující současné užívání antibiotik
• Jakékoli symptomatické mozkové metastázy. Poznámka: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu > nebo rovny 4 týdnům, přičemž zobrazování (např. magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu
• Leptomeningeální onemocnění
• Předchozí nebo souběžná malignita během 3 let od vstupu do studie, s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in-situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; jiné solidní nádory léčené kurativně bez důkazu recidivy alespoň 3 roky před vstupem do studie
• Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem, symptomatické chronické srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalé zvýšení systolického krevního tlaku >= 170 mmHg nebo diastolického krevního tlaku >= 100 mmHg, navzdory současné léčbě
• Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy (anamnéza akutní pankreatitidy bez opakujících se příhod v předchozích 24 měsících je povolena)
• Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]); centrální nervový systém (CNS) nebo motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre a myasthenia gravis, roztroušená skleróza). Pacienti s Gravesovou chorobou budou povoleni
• Zhoršená gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie
• Velký chirurgický zákrok = < 6 týdnů před zahájením studie léku nebo selhání zotavení z vedlejších účinků takového postupu podle uvážení ošetřujícího výzkumníka
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, podle úsudku zkoušejícího, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii