Encorafenibe, cetuximabe e nivolumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal microssatélite estável, mutação BRAFV600E irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado
• Diagnóstico histologicamente (ou citologicamente) confirmado de adenocarcinoma do cólon ou reto, com confirmação clínica de doença irressecável e/ou metastática mensurável de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Confirmação do tumor BRAFV600E, conforme detectado por um laboratório certificado por Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA)
• Confirmação do status de microssatélite estável (MSS) em um laboratório certificado pela CLIA
• Tratamento prévio com pelo menos um, mas não mais do que dois, esquema(s) de quimioterapia sistêmica para mCRC, ou recorrência/progressão com desenvolvimento de doença irressecável ou metastática dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante para câncer colorretal ressecado
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < a 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL com ou sem transfusões
• Plaquetas (PLT) >= 100 x 10^9/L sem transfusões
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)

• Bilirrubina total =< a 1,5 x LSN e < 2 mg/dL

  • Observação: pacientes com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN serão permitidos se o nível de bilirrubina indireta for =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min na triagem
• Intervalo QT (QTc) corrigido = < 480 ms (de preferência a média) de eletrocardiogramas (ECGs) triplicados
• Capaz de tomar medicamentos orais
• As pacientes do sexo feminino estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano, são cirurgicamente estéreis por pelo menos 6 semanas ou devem concordar em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez desde a triagem até o acompanhamento se houver potencial para engravidar. Nota: Os métodos de contracepção permitidos devem ser comunicados aos pacientes e seu entendimento confirmado. Para todas as mulheres, o resultado do teste de gravidez deve ser negativo dentro de 24 horas após o início do tratamento com nivolumab. Homens devem evitar ser pais de uma criança desde a triagem até 100 dias após o fim da terapia

Critério de exclusão:

• Terapia concomitante com corticosteroides ou uso concomitante de qualquer outro medicamento imunossupressor (o uso de corticosteroides no estudo como pré-medicação para alergias/reações ao contraste IV é permitido). Indivíduos que estão recebendo terapia diária de reposição de esteróides (o equivalente a prednisona = < 10 mg por dia) são uma exceção a esta regra
• Tratamento prévio com um inibidor de BRAF, inibidor de MEK ou inibidor de ERK (observe que o regorafenibe não é considerado um inibidor de BRAF no contexto dos critérios de elegibilidade)
• Tratamento prévio com terapias anti-EGFR
• Terapia de ponto de checagem imune anterior, incluindo, mas não limitada a, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antígeno-4 associado a linfócitos T anti-citotóxicos (CTLA-4 ) anticorpo, ou qualquer outro agente imunomodulador administrado anteriormente com intenção antineoplásica (anticorpos monoclonais usados ​​contra VEGF são permitidos)
• Transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido
• História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides orais ou IV
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira administração da medicação do estudo. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas
• História de uma reação alérgica de grau 3 ou 4 atribuída à terapia de anticorpo monoclonal humanizado ou humano
• Infecção ativa requerendo uso concomitante de antibióticos
• Qualquer metástase cerebral sintomática. Nota: Os pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por > ou igual a 4 semanas, com imagem (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem
• doença leptomeníngea
• Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções: câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou colocação de stent) < 6 meses antes da triagem, insuficiência cardíaca crônica sintomática (ou seja, grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica >= 170 mmHg ou pressão arterial diastólica >= 100 mmHg, apesar da terapia atual
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica (história de pancreatite aguda sem eventos recorrentes nos 24 meses anteriores é permitida)
• Pacientes com história de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença autoimune sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite [por exemplo, granulomatose de Wegener]); sistema nervoso central (SNC) ou neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, síndrome de Guillain-Barre e miastenia gravis, esclerose múltipla). Pacientes com doença de Graves poderão
• Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico
• Cirurgia de grande porte = < 6 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou falha na recuperação dos efeitos colaterais de tal procedimento, a critério do investigador responsável pelo tratamento
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG)
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras, de acordo com o julgamento do investigador, que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo