Encorafenib, Cetuximab och Nivolumab vid behandling av patienter med mikrosatellitstabil, BRAFV600E muterad icke-opererbar eller metastaserad kolorektalcancer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke innan eventuella screeningprocedurer utförs
• Histologiskt (eller cytologiskt) bekräftad diagnos av adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen, med klinisk bekräftelse av inoperabel och/eller metastaserad sjukdom som är mätbar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier
• Bekräftelse av BRAFV600E-tumör som upptäckts av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium
• Bekräftelse av mikrosatellitstabil (MSS) status i ett CLIA-certifierat laboratorium
• Tidigare behandling med minst en, men högst två, systemisk(a) kemoterapiregim(er) för mCRC, eller recidiv/progression med utveckling av inoperabel eller metastaserad sjukdom inom 6 månader efter adjuvant kemoterapi för resekerad kolorektal cancer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< till 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL med eller utan transfusioner
• Trombocyter (PLT) >= 100 x 10^9/L utan transfusioner
• Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN)

• Totalt bilirubin =< till 1,5 x ULN och < 2 mg/dL

  • Obs: Patienter som har en total bilirubinnivå > 1,5 x ULN kommer att tillåtas om deras indirekta bilirubinnivå är =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance (bestämt enligt Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min vid screening
• Korrigerat QT (QTc) intervall =< 480 ms (helst medelvärdet) från tredubbla elektrokardiogram (EKG)
• Kan ta orala mediciner
• Kvinnliga patienter är antingen postmenopausala i minst 1 år, är kirurgiskt sterila i minst 6 veckor eller måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet från screening genom uppföljning om de är fertila. Obs: Tillåtna preventivmetoder bör kommuniceras till patienterna och deras förståelse bekräftas. För alla kvinnor måste resultatet av graviditetstestet vara negativt inom 24 timmar efter påbörjad behandling med nivolumab. Hanar för att undvika att bli far till ett barn från screening till 100 dagar efter avslutad terapi

Exklusions kriterier:

• Samtidig kortikosteroidbehandling eller samtidig användning av andra immunsuppressiva läkemedel (kortikosteroidanvändning i studien som premedicinering för intravenös kontrastallergi/reaktion är tillåten). Försökspersoner som får daglig steroidersättningsterapi (motsvarande prednison =< 10 mg dagligen) utgör ett undantag från denna regel
• Tidigare behandling med en BRAF-hämmare, MEK-hämmare eller ERK-hämmare (observera att regorafenib inte anses vara en BRAF-hämmare i samband med behörighetskriterier)
• Tidigare behandling med anti-EGFR-terapier
• Tidigare immunkontrollpunktsterapi inklusive, men inte begränsat till, ett anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat antigen-4 (CTLA-4) ) antikropp, eller något annat tidigare immunmodulerande medel administrerat med antineoplastisk avsikt (monoklonala antikroppar som används mot VEGF är tillåtna)
• Tidigare allogen vävnad/fast organtransplantation
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som har krävt orala eller IV steroider
• Mottagande av ett levande vaccin inom 30 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus är tillåtna
• Historik av en grad 3 eller 4 allergisk reaktion tillskriven humaniserad eller human monoklonal antikroppsterapi
• Aktiv infektion som kräver samtidig användning av antibiotika
• Alla symtomatiska hjärnmetastaser. Obs: Patienter som tidigare behandlats eller obehandlats för detta tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Hjärnmetastaser måste vara stabila i > eller lika med 4 veckor, med avbildning (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser vid screening
• Leptomeningeal sjukdom
• Tidigare eller samtidig malignitet inom 3 år från studiestart, med följande undantag: adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer hudcancer, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet; andra solida tumörer behandlade kurativt utan tecken på återfall i minst 3 år före studiestart
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) < 6 månader före screening, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (d.v.s. grad 2 eller högre), historia eller aktuella tecken på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning < 6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi
• Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande höjning av systoliskt blodtryck >= 170 mmHg eller diastoliskt blodtryck >= 100 mm Hg, trots aktuell behandling
• Känd positiv serologi för HIV (humant immunbristvirus), aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion
• Känd historia av akut eller kronisk pankreatit (historik av akut pankreatit utan återkommande händelser under de föregående 24 månaderna tillåts)
• Patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom, inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom, exkluderas från denna studie, liksom patienter med en historia av symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]); centrala nervsystemet (CNS) eller motorisk neuropati som anses vara av autoimmun ursprung (t.ex. Guillain-Barres syndrom och myasthenia gravis, multipel skleros). Patienter med Graves sjukdom kommer att tillåtas
• Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption)
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer
• Större operation =< 6 veckor före start av studieläkemedlet eller misslyckande att återhämta sig från biverkningar av ett sådant ingrepp enligt den behandlande utredarens gottfinnande
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd, enligt utredarens bedömning, som kan äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien